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新機序ラクタム型抗腫瘍物質の活性発現解析と機能化展開

研究課題

研究課題/領域番号 11480160
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生物有機科学
研究機関東京工業大学

研究代表者

柿沼 勝己 (柿沼 勝巳)  東京工業大学, 大学院・理工学研究科, 教授 (90092543)

研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
14,400千円 (直接経費: 14,400千円)
2000年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
1999年度: 11,400千円 (直接経費: 11,400千円)
キーワード大環状ラクタム / 抗腫瘍抗生物質 / アミノ糖 / ポリケチド / 構造活性相関 / ビセニスタチン / 抗腫瘍性抗生物質 / 全合成
研究概要

20員環ラクタム及びアミノ糖を構造の特徴とするビセニスタチン(VS)は、マウスにおいて移植ヒト大腸ガンの増殖を抑制する注目すべき抗生物質である。その化学構造は共役ジエン系を二組含むものの、他に特別の官能基を有するわけではなく、その活性発現機序は非常に興味深い。細胞毒性を指標に活性発現に果たす有意構造を抽出すべく検討した。先ず昨年の研究で明らかにしたVSの活性発現に重要なアミノ糖部について改変を行った。ジアステレオ異性体に関して3'-エピマーはVSと同等の活性を示したが、4'-エピマーは活性がやや低下した。これは、水酸基ではなくアミノ基の分子内における相対的位置が重要であることを示唆する。合成したα-アノマーは何れも活性が低下し、またアミノ基のアルキル化またはアシル化では置換基の嵩高さに比例して活性が低下することがわかり、上記の考察を裏付けた。さらに、糖部への多様な修飾は、溶解性の改善には繋がるものの必ずしも活性を増強しないことが明らかになった。ラクタム構造に関しては、その簡略化非環状モデルとして合成したゲラニルビセニサミニドには活性がほとんど無かったが、その水素化物にVSにならぶ顕著な活性を見出し、アグリコン部には必ずしも巨大環状構造を必要としないことを見出した。VSアグリコン部の配座を考察すべくアミド窒素にメチル基を導入し、NMRデータと分子力場及び分子軌道計算によりラクタム構造の配座を検証した。天然型のS-トランス配座からS-シス配座への転換にともない、細胞毒性が1/40に低下したことから、アグリコン部の適正なサイズと分子構造が活性発現に重要であることを明らかにした。さらに、蛍光標識による標的細胞構造の探索を目的として、ビセニサミンにピレン環を有するアシル基を導入した誘導体8種を合成した。さらにアミド窒素を足がかりにした蛍光性官能基の導入を進めている。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (20件)

  • [文献書誌] T.Eguchi: "Unique Solvent-dependent Atropisomerism of A Novel Cytotoxit Naphthoxanthene Antibiotic FD-594"J.Org.Chem.. 64[15]. 5371-5376 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Matsushima: "Enantioselective Synthesis of Vicenistatin, A Novel 20-Membered Macrocyclic Lactam Antitumor Antibiotic"Abstract of the 217th ACS National Meeting. March. ORGN-67 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Ito: "A Novel Fungal Metabolite NG-061 Enhances and Mimics Neutrophic effect of Nerve Growth Factor (NGF) on Neurite Outgrowth in PC12 Cells"J.Antibiotics. 52[3]. 224-230 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] R.Bhandari: "Structure of NG-061, A Novel Potentiator of Nerve Growth Factor (NGF) Isolated from Penicillium miniolutem F4647"J.Antibiotics. 52[3]. 231-234 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Kakinuma: "Vicenistatin"季刊化学総説. 45. 261-262 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Otsuka: "Biosynthetic Pathway of Macrolactam Polyketide Glycoside Antitumor Antibiotic Vicenistatins"Tetrahedron. 56[42]. 8281-8286 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Eguihi: "Synthesis of NG-061 and Its Analysis, and Their Biological Evaluation as an Enhancer of Nerve Growth Factor"Chem.Pharm.Bull.. 48[10]. 1470-1473 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Matsushima: "Isolation and Structure Elucidation of Vicenistatin M, and Importance of the Vicenisamine Aminosugar for Exerting Cytotoxicity of Vicenistatin"J.Antibiotics. 54[3]. 211-219 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Matsushima: "Versatile Route to 2,6-Dideoxyamino Sugars from Non-sugar Materials : Synthesis of Vicenisamine and Kedaro samine"J.Chem.Soc.Perkin Trans.I. [6]. 569-577 (2001)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Matsushima, S.Horiuchi, T.Nakayama, H.Ito, T.Eguchi, K.Kakinuma.: "Enantioselective Synthesis of Vicenistatin. A Novel 20-Membered Macrocyclic Lactam Antitumor Antibiotic"217th ACS National Meeting (1999) Anaheim, CA.USA. ORGN-67

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  • [文献書誌] T.Eguchi, K.Kondo, K.Kakinuma, H.Uekusa, Y.Ohashi, K.Mizoue, Y.-F.Qiao: "Unique Solvent-dependent Atropisomerism of A Novel Cytotoxic Naphthoxanthene Antibiotic FD-594"J.Org.Chem.. 64 [15]. 5371-5376 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Ito, N.Sakai, K.Ito, F.Mizobe, K.Hanada, K.Mizoue R.Bhandari, T.Eguchi, K.Kakinuma: "A Novel Fungal Metabolite NG-061 Enhances and Mimics Neurotrophic Effect of Nerve Growth Factor (NGF) on Neurite Outgrowth in PC12 Cells"J.Antibiot.. 52 [3]. 224-230 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] R.Bhandari, T.Eguchi, A.Sekine, Y.Ohashi, K.Kakinuma: "Structure of NG-061, A Novel Potentiator of Nerve Growth Factor (NGF) Isolated from Penicillium miniolutem F-4647"J.Antibiot.. 52 [3]. 231-234 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Otsuka, M.Fujita, Y.Matsushima, T.Eguchi, K.Shindo, K.Kakinuma: "Biosynthetic Pathway of Macro-Lactam Polyketide Glycoside Antitumor Antibiotic Vicenistatins"Tetrahedron. 56 [42]. 8281-8286 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Eguchi, S.Kanai, K.Kakinuma, T.Okazaki, K.Mizoue: "Synthesis of NG-061 and Its Analogs, and Their Biological Evaluation as an Enhancer of Nerve Growth Factor."Chem.Pharm.Bull.. 48 [10]. 1470-1473 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Matsushima, T.Nakayama, M.Fujita, R.Bhandari, T.Eguchi, K.Shindo, K.Kakinuma: "Isolation and Structure Elucidation of Vicenistatin M, and Importance of the Vicenisamine Aminosugar for Exerting Cytotoxicity of Vicenistatin."J.Antibiot.. 54 [3]. 211-219 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Matsushima, T.Nakayama, S.Toyama, T.Eguchi, K.Kakinuma: "Versatile Route to 2,6-Dideoxyamino Sugars from Non-sugar Materials : Syntheses of Vicenisamine and Kedarosamine"J.Chem.Soc.Perkin I. 2001 [6]. 569-577 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyuki Otsuka: "Biosynthetic Pathway of Macrolactam Polyketide Glycoside Antitumor Antibiotic Vicenistatins"Tetrahedron. 56・[42]. 8281-8286 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshitaka Matsushima: "Isolation and Structure Elucidation of Vicenistatin M, and Importance of the Vicenisamine Aminosugar for Exerting Cytotoxicity of Vicenistatin"J.Antibiotics. 54・[3]. 211-219 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshitaka Matsushima: "Versatile Route to 2,6-Dideoxy Amino Sugars from Non-sugar Materials : Syntheses of Vicenisamine and Kedarosamine."J.Chem.Soc.,Perkin Trans I.. [6]. 569-577 (2001)

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      2000 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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