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バイジェニックラットを用いたインスリン抵抗性の発現機構に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 11480248
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 実験動物学
研究機関東京大学

研究代表者

西原 真杉  東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 教授 (90145673)

研究分担者 鈴木 正寿  東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助手 (70302594)
高橋 伸一郎  東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (00197146)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
15,000千円 (直接経費: 15,000千円)
2001年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2000年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
1999年度: 8,500千円 (直接経費: 8,500千円)
キーワード肥満 / 糖尿病 / インスリン / 成長ホルモン / トランスジェニックラット / 細胞内情報伝達 / インスリン受容体気質 / チロシンリン酸化 / インスリン受容体基質 / 成長ホルモン受容体
研究概要

肥満、あるいはインスリン非依存性糖尿病に随伴する第一義的な代謝異常はインスリン抵抗性である。このインスリン抵抗性の発現機構を明らかにすることはその治療法の開発にとっても極めて重要である。本研究では、我々が作出した2系統のヒト成長ホルモン(hGH)トランスジェニックラット(高hGH系統、低hGH系統)を用いて、インスリンとGHのクロストークという観点からインスリン抵抗性の発現機構を解明することを試みるとともに、株化細胞を用いてインスリンとGHの細胞内情報伝達系のクロストークの分子機構を明らかにすることを目的とした。GH遺伝子導入ラットを用いた本研究により、GH分泌の異常によりインスリン抵抗性が発現するが、インスリンの過剰分泌と肝臓の糖処理能力の向上が起こり、膵臓と肝臓がそれぞれの機能を維持できる限り血糖値や耐糖能を正常に保つことができることが明らかとなり、糖恒常性の維持における肝臓の重要性が改めて示された。また、GHの抗インスリン作用は、少なくとも2つの分子機構を介して引き起こされることがわかった。すなわち、GHの短時間刺激に応答して起こるPTPase活性化によってインスリンシグナルが抑制される機構と、インスリン依存性のGLUT4の細胞膜移行は阻害されないにも関わらずGHの長時間刺激に応答して起こる糖の取り込みが抑制される機構である。それぞれの機構を介して起こるインスリン抵抗性は、異なる生理的意義を持つものと推定される。今後、今回明らかになった分子機構を培養細胞系を用いて更に解明を進めるとともに、同様な現象がin vivo系でも観察されるかについて検討を進め、これらの分子機構の普遍性を証明していきたいと考えている。本研究の成果は、GHの生物学的な意義に対する理解を深めるとともに、その分泌異常に起因するヒトや動物の病態の解明にも貢献するものと考えられる。

報告書

(4件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (30件)

  • [文献書誌] Kabuta T, 他: "Insulin receptor substrate-3 functions as transcriptional activator in the nucleus"J Biol Chem.. (印刷中). (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Furuhata Y, 他: "Effects of pair-feeding and growth hormone treatment on obese transgenic rats"Europ J Endocrinol. 146. 245-249 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Furuhata Y, 他: "Impaired insulin signaling in the liver of transgenic rats with low circulating growth hormone levels"J Endocrinol. 172. 127-136 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yonezawa T, 他: "Detection of transgene in progeny at different developmental stages following testis-mediated gene transfer"Mol Reprod Dev. 60. 196-201 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi S-I, 他: "Long-term hormonal regulation of cAMP-specific phosphodiesterases in cultured FRTL-5 thyroid cells"Biophs Biochem Acta. 1540. 68-81 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Furuhata Y, 他: "Development of obesity in transgenic rats expressing human growth hormone gene : Involvement of leptin resistance"Europ J Endocrinol. 143. 535-541 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] furuhata Y, et al.: "Effects of pair-feeding and growth hormone treatment on obese transgenic rats"Europ J Endocrinol. 146. 245-249 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Furuhata Y, et al.: "Impaired insulin signaling in the liver of transgenic rats with low circulating growth hormone levels"J Endocrinol. 172. 127-136 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yonezawa T, et al.: "Detection of transgene in progeny at different developmental stages following testis-mediated gene transfer"Mol Reprod Dev. 60. 196-201 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takahashi S-I, et al.: "Long-term hormonal regulation of cAMP-specific phosphodiesterases in cultured FRTL-5 thyroid cells"Biophs Biochem Acta. 1540. 68-81 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Furuhata Y, et al.: "bvelopment of obesity in transgenic rats with low circulating growth hormone levels : Involvement of leptin resistance"Europ J Endocrinol. 143. 535-541 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Chang KT, et al.: "Production of transgenic rats and mice by the testis-mediated gene transer"J Reprod Dev. 45. 29-36 (1999)

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    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 米沢智洋, 他: "実験動物における成長ホルモン分泌調節機構"内分泌・糖尿病科. (印刷中). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kabuta T, 他: "Insulin receptor substrate-3 functions as transcriptional activator in the nucleus"J Biol Chem. (印刷中). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Furuhata Y, 他: "Effects of pair-feeding and growth hormone treatment on obese transgenic rats"Europ J Endocrinol. 146. 245-249 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Furuhata Y, 他: "Impaired insulin signaling in the liver of transgenic rat with low circulating growth hormone levels"J Endocrinol. 172. 127-136 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yonezawa T, 他: "Detection of transgene in progeny at different developmental stages following testis-mediated gene transfer"Mol Reprod Dev. 60. 196-201 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Takahashi S-I, 他: "Long-term hormonal regulation of cAMP-specific phosphodiesterases in cultured FRTL-5 thyroid cells"Biophs Biochem Acta. 1540. 68-81 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Furuhata Y, 他: "Development of obesity in transgenic rats expressing human growth hormone gene : Involvement of leptin resistance"Europ J Endocrinol. 143. 535-541 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki M, 他: "Oocyte-specific expression of granulin precursor (acrogranin) in rat ovary"J Reprod Dev. 46. 271-277 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hu JM, 他: "Expression of cysteine sulfinate decarboxylase mRNA in rat mammary gland"J Vet Med Sci. 62. 829-834 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kuranaga E, 他: "Requirement of the Fas ligand-expressing luteal immune cells for regression of corpus luteum"FEBS Lett. 472. 137-142 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hu JM, 他: "Effect of taurine in rat milk on the growth of offspring"J Vet Med Sci. 62. 693-698 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki M, 他: "Suppression of copulatory behavior by infusion of antisense oligodeoxy-nucleotide of granulin into the hypothalamus of neonatal male rats"Physiol Behav. 68. 707-713 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hu JM,他: "Effect of taurin in rat milk on the growth of offspring"J Vet Med Sci. (印刷中). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki M,他: "Suppression of copulatory behavior by infusion of antisense oligodeoxynucleotide of granulin into the hypothalamus of neonatal male rats"Physiol Behav. (印刷中). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ishida M,: "Cloning of mouse 20 α-hydroxysteroid dehydrogenase cDNA and its mRNA localization during pregnancy"J Reprod Dev. 45. 321-329 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Nishihara M,他: "Electrophysiological correlates of pulsatile and surge gonadotrophin secretion"Reviews of Reproduction. 4. 110-116 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Chang KT,他: "Production of transgenic rats and mice by the testis-mediated gene transfer"J Reprod Dev. 45. 29-36 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Chang KT,他: "Possible mechanisms for the testis-mediated gene transfer as a new method for producing transgenic animals"J Reprod Dev. 45. 37-42 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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