| 研究課題/領域番号 |
11557047
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
宮内 卓 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (60222329)
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| 研究分担者 |
櫻井 武 (桜井 武) 筑波大学, 基礎医学系, 助教授 (60251055)
後藤 勝年 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (30012660)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
13,500千円 (直接経費: 13,500千円)
2001年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2000年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
1999年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円)
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| キーワード | エンドセリン / 心不全 / 分子薬理学 / 分子生物学 / エネルギー代謝異常 / 心筋保護 / 心血管作動性物質 / 不全心筋 / 心臓血管作動性物質 / 分子循環器病学 / 心筋細胞 / 薬理学 / 心肥大 |
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| 研究概要 |
心臓に対してエンドセリン(ET)-1は、心筋肥大促進作用や細胞傷害作用を有し、これらはGタンパクを介したイノシトールリン酸代謝の促進、MAPKの活性化、Ca^<2+>流入の増大などの細胞内情報伝達系を介する。不全心筋ではET-1の産生が増大し、ET受容体拮抗薬は心不全動物の死亡率を著明に改善する。不全心筋にて各種の心筋遺伝子の発現が変化しており、これらが心不全の進展に関与していると考えられる。心不全ラットにて左室におけるCa^<2+>調節蛋白(リアノジンレセプターと心筋小胞体Ca^<2+>-ATPase)の遺伝子の発現は減少していたが、ET拮抗薬はそれらを改善した。ゆえに、不全心筋にて細胞内Ca^<2+>調節が異常になるが、ET拮抗薬はこの異常を分子レベルから改善し心不全を改善していることが示唆される。また、不全心筋の分子マーカーであるANPおよびβミオシン重鎖の各遺伝子の発現変化は、ET拮抗薬により改善した。不全心筋におけるET-1遺伝子の著明な発現増大には、いくつかのメカニズムが関与する。各種の神経体液性因子や機械的因子が、心筋ET-1遺伝子の発現増大に関与した。また、不全心筋では脂肪酸代謝障害によりエネルギー不足状態にあり、その代償として解糖系酵素群の遺伝子発現を増大させる転写因子であるhypoxia-inducible factor(HIF)-1αが誘導される。ET-1遺伝子5'上流にはHIF-1αの認識配列が存在する。種々の実験により、不全心筋におけるエネルギー産生障害が、HIF-1αの誘導を介してET-1発現を転写レベルで亢進させて心不全を悪化させる分子メカニズムが存在することが判明した。これらの研究成果にて、心不全において、ET-1をターゲットとする全く新しい核酸医薬の開発の可能性が示唆された。
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