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痛みの情報伝達におけるATP受容体の役割に関する神経・行動薬理学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 11557115
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 麻酔・蘇生学
研究機関国立医薬品食品衛生研究所

研究代表者

井上 和秀  国立医薬品食品衛生研究所, 代謝生化学部, 部長 (80124379)

研究分担者 小泉 修一  国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 室長 (10280752)
上野 伸哉  福岡大学, 医学部・薬理学教室, 講師 (00312158)
津田 誠  国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 研究員
研究期間 (年度) 1999 – 2002
研究課題ステータス 完了 (2002年度)
配分額 *注記
13,200千円 (直接経費: 13,200千円)
2002年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2001年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2000年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
1999年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
キーワードATP受容体 / 痛み / 侵害受容器 / 行動薬理学 / 電気生理学 / 後根神経節ニューロン / アロディニア / 神経因性疼痛 / 疼痛モデル
研究概要

ATP受容体刺激によって引き起こされる疼痛反応アロディニアを我々は見いだし,その責任受容体および発現メカニズムについて研究した.このアロディニアは、モルフィンが奏効しにくい難治性の痛みであり臨床上最もペインコントロールが困難な痛みの一つと考えられている神経因性疼痛の主症状アロディニア(異痛症)に類似している.本研究により,この疼痛反応はイオンチャネル型P2X受容体あるいはGタンパク結合型P2Y受容体刺激で引き起こされること,しかもそれぞれで関与する後根神経節ニューロンの種類が異なることを明らかにした.すなわち,一つはラット足掌のP2X2+3ヘテロマー受容体(P2X2およびP2X3分子が異種同士で会合して一つの機能チャネル受容体を形成したもの)刺激により引き起こされるものであり、これは生後すぐにカプサイシン処理を施した動物(後根神経節ニューロンのうちC-線維神経が脱落する)でも認められることから、C-線維は介在していないことを明らかにした.もう一つは、次の結果によりP2Y2類似の受容体刺激によることが判明し,これはC-線維に依存していた.すなわち,RT-PCR解析によりラット後根神経節(DRG)ニューロンではいくつかのP2YサブタイプのmRNA発現が認められた.DRGニューロンを急性単離してカルシウムイメージングにより薬理学的な手法により検討した結果、細胞外カルシウムに依存した細胞内カルシウム上昇がATPおよびUTPで認められ、これらの反応はPLC阻害剤で抑制された.これらの機能的P2Y受容体刺激が痛みを誘発するか否かを行動薬理学的に検討した.その結果、P2Y2アゴニストUTPにより著明なアロディニアが発現したことから、P2Y2刺激によってもアロディニアが発現することがわかった.このアロディニアはP2X系のアロディニアよりも発現持続時間が遙かに長い(刺激後3-4時間持続)ことから、ATP受容体はイオンチャネルを介する系とGPCRファミリーを介する系とで作用機序の異なるアロディニアを発現する可能性が認められた.

報告書

(5件)
  • 2002 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2001 実績報告書
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (44件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (44件)

  • [文献書誌] M.Tsuda, Y.Shigemoto-Mogami, S.Ueno, S.Koizumi, H.Ueda, T.Iwanaga, K.Inoue: "Down-regulation of P2X3 receptor-dependent sensory functions in A/J inbred mouse strain"Eur.J.Neurosci.. 15. 1444-1450 (2002)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Tsuda, S.Koizumi, K.Inoue: "Role of endogenous ATP at the incision area in a rat model of postoperative pain"NeuroReport. 12. 1701-1704 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Tsuda, S.Koizumi, A.Kita, Y.Shigemoto, S.Ueno, K.Inoue: "Mechanical allodynia caused by intraplantar injection of P2X receptor agonist in rats : Involvement of the heteromeric P2X2/3 receptor signalling in capsaicin-insensitive primary afferent neurons"J.Neurosci.. 20. RC90(1-5) (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Tsuda, S.Ueno, K.Inoue: "Evidence for the involvement of spinal endogenous ATP and P2X receptors in the nociceptive responses caused by formation and capsaicin in mice"Br.J.Pharmacol.. 128. 1497-1504 (1999)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Tsuda, S.Ueno, K.Inoue: "In vivo pathway of thermal hyperalgesia by intrahecal administration of a,b-methylene ATP in mouse spinal cord : Involvement of glutamate-NMDA receptor system"Br.J.Pharamacol.. 127. 449-456 (1999)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Ueno, M.Tsuda, T.Iwanaga, K.Inoue: "Cell type-specific ATP-activated responses in rat dorsal root ganglion neurons"Br.J.Pharmacol.. 126. 429-436 (1999)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K. Inoue, M. Tsuda, S. Koizumi: "ATP induced three types of pain behaviors including allodynia"Drug Develp Res. in press.

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  • [文献書誌] T.Moriyama, T. Iida, K. Kobayashi, T. Higashi, T. Fukuoka, H. Tsumura, C. Leon, N. Suzuki, K. Inoue , C. Gachet, K. Noguchi and M. Tominaga: "Possible involvement of P2Y2 metabotropic receptors in ATP-induced TRPV1-mediated thermal hypersensitivity"Pro.Natl.Acad.Sci.USA,. in press.

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Sasaki, M.Hoshi, C.Akazawa, Y.Nakamura, H.Tsuzuki, K.Inoue and S.Kohsaka: "Selective expression of Gi/o-coupled ATP receptor P2Y12 in microglia in rat brain"Glia. in press.

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Koizumi, P.Rosa, G. B. Willars, R.A. J. Challiss, E. Taverna, M. Francolini, M. D. Bootman, P. Lipp, K. Inoue, J. Roder and A. Jeromin: "Mechanisms underlying the neuronal calcium sensor-1-evoked enhancement of exocytosis in PC12 cells"J. Biol. Chem.. 277. 30315-30324 (2002)

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  • [文献書誌] K.Inoue, S.Koizumi, S.Fuziwara, S.Denda, K.Inoue and M.Denda: "Functional vanilloid receptors in cultured normal human epidermal keratinocytes"BBRC. 291. 124-129 (2002)

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  • [文献書誌] M.Tsuda, Y.Shigemoto-Mogami, S.Ueno, S.Koizumi, H.Ueda, T.Iwanaga and K.Inoue: "Down-regulation of P2X3 receptor-dependent sensory functions in A/J inbred mouse strain"Eur.J.Neurosci. 15. 1444-1450 (2002)

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  • [文献書誌] Y.Shigemoto-Mogami, S.Koizumi, M. Tsuda, K.Ohsawa, S.Kohsaka and K.Inoue: "Mechanisms underlying extracellular ATP-evoked IL-6 release in mouse microglial cell line"MG-5. J.Neurochem.. 78. 1339-1349 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Tsuda, S.Koizumi and K.Inoue: "Role of endogenous ATP at the incision area in a rat model of postoperative pain"NeuroReport. 12. 1701-1704 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Honda, Y.Imai, K.Ohsawa, Y.Nakamura, K.Inoue and S.Kohsaka: "Extracellular ATP or ADP induce chemotaxis of cultured microglia through Gi/o-coupled P2Y receptors"J.Neurosci.. 21. 1975-1982 (2001)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Tsuda, S.Koizumi, A.Kita, Y.Shigemoto, S.Ueno and K.Inoue: "Mechanical allodynia caused by intraplantar injection of P2X receptor agonist in rats : Involvement of the heteromeric P2X2/3 receptor signalling in capsaicin-insensitive primary afferent neurons"J.Neurosci.. 20. RC90(1)-(5) (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] I.Hide, M.Tanaka, A.Inoue, K.Inoue, K.Nakajima, S.Kohsaka and Y.Nakata: "Extracellular ATP triggers TNF-a release from rat microglia"J.Neurochem.. 75. 965-972 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] A.Tomioka, S.Ueno, K.Kohama, F.Goto, K.Inoue: "Propofol potentiates ATP-activated currents on recombinant P2X4 receptor channels expressed in human embryonic kidney 293 cells"Neurosci Lett.. 284. 167-170 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] J.S.Rhee, Z.M.Wang, J.Nabekura, K.Inoue and N.Akaike: "ATP facilitates spontanoeous glycinergic IPSC frequency at dissociated dorsal horn interneurone synapses"J.Physiol.(Lond.). 524. 471-483 (2000)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Tsuda, S.Ueno and K.Inoue: "Evidence for the involvement of spinal endogenous ATP and P2X receptors in the nociceptive responses caused by formalin and capsaicin in mice"Br.J.Pharmacol.. 128. 1497-1504 (1999)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Tsuda, S.Ueno and K.Inoue: "In vivo pathway of thermal hyperalgesia by intrathecal administration of a,b-methylene ATP in mouse spinal cord : Involvement of glutamate-NMDA receptor system"Br.J.Pharmacol.. 127. 449-456 (1999)

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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Ueno, M.Tsuda, T.Iwanaga and K.Inoue: "Cell type-specific ATP-activated responses in rat dorsal root ganglion neurons"Br.J.Pharmacol.. 126. 429-436 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2002 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Tsuda, Y.Shigemoto-Mogami, S.Ueno, S.Koizumi, H.Ueda, T.Iwanaga, K.Inoue: "Down-regulation of P2X3 receptor-dependent sensory functions in A/J inbred mouse strain"Eur. J. Neurosci.. 15. 1444-1450 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] K.Inoue, S.Koizumi, S.Fuziwara, S.Denda, K.Inoue, M.Denda: "Functional vanilloid receptors in cultured normal human epidermal keratinocytes"BBRC. 291. 124-129 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] S.Koizumi, P.Rosa, G.B.Willars, R.A.J.Challiss, E.Taverna, M.Francolini 2, M.D.Bootman, P.Lipp, K.Inoue, J.Roder, A.Jeromin: "Mechanisms underlying the neuronal calcium sensor-1-evoked enhancement of exocytosis in PC12 cells"J. Biol. Chem.. 277. 30315-30324 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] H.Aihara, S.Fujiwara, I.mizuta, H.Tada, T.Kanno, H.Tozaki, K.Nagai, Y.Yajima, K.Inoue, T.Kondoh, Y.Motooka, T.Nishizaki: "Adenosine triphosphate accelerates recovery from hypoxic/hypoglycemic pertuibation of guinea pig hippocampal neurotransmission via a P2 receptor"Brain Research. 952. 31-37 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] Koiznmi S, Saito Y, Nakazawa K, Nakajima K, Sawada JI, Kohsaka S, Illes P, Inoue K: "Spatial and temporal aspects of Ca2+ signaling mediated by P2Y receptors in cultured rat hippocampal astrocytes"Life Sci.. 72. 431-442 (2002)

    • 関連する報告書
      2002 実績報告書
  • [文献書誌] S.Honda, Y.Imai, K.ohsawa, Y.Nakamura, K.Inoue, S.Kohsaka: "Extracellular ATP or ADP induce chemotaxis of cultured microglia through Gi/o-coupled P2Y receptors"J. Neurosci.. 21. 1975-1982 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] M.Tsuda, S.Koizumi, K.Inoue: "Role of endogenous ATP at the incision area in a rat model of postoperative pain"NeuroReport. 98. 1701-1704 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] K.Inoue, S.Koizumi: "Mechanism of the inhibitory action of ATP in rat hippocampus"Drug Develp Res.. 52. 95-103 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Shigemoto, S.Koizumi, M.Tsuda, K.Ohsawa, S.Kohsaka, K.Inoue: "Mechanisms underlying extracellular ATP-evoked IL-6 release in mouse microglial cell line, MG-5"J. Neurochem.. 78. 1339-1349 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] J.S.Rhee,Z.M.Wang,J.Nabekura,K.Inoue and N .Akaike: "ATP facilitates spontanoeous glycinergic IPSC frequency at dissociated dorsal horn interneurone synapses"J.Physiol.(Lond.). 524. 471-483 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Shinoura H,Take H,Hirasawa A,Inoue K,Ohno Y,Hashimoto K,Tsujimoto G: "Key amino acids of vasopressin V1a receptor responsible for the species difference in the affinity of OPC-21268"FEBS Lett.. 466. 255-258 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] A.Tomioka,S.Ueno,K.Kohama,F.Goto,K.Inoue: "Propofol potentiates ATP-activated currents on recombinant P2X4 receptor channels expressed in human embryonic kidney 293 cells"Neurosci Lett.. 284. 167-170 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] I.Hide,M.Tanaka,A.Inoue,K.Inoue,K.Nakajima,S.Kohsaka and Y.Nakata: "Extracellular ATP triggers TNF-α release from rat microglia."J.Neurochem.. 75. 965-972 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] M.Tsuda,S.Koizumi,A.Kita,Y.Shigemoto,S.Ueno and K.Inoue: "Mechanical allodynia caused by intraplantar injection of P2X receptor agonist in rats : Involvement of the heteromeric P2X2/3 receptor signalling in capsaicin-insensitive primary afferent neurons"J.Neurosci.. 20. RC90(1-5) (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] S.Honda,Y.Imai,K.ohsawa,Y.Nakamura,K.Inoue and S.Kohsaka: "Extracellular ATP induces membrane ruffling and random migration in rat primary cultured microglia through Gi/o-coupled P2Y receptor(s)"J.Neurosci. (in press). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] S.Ueno,M.Tsuda,T.Iwanaga and K.Inoue: "Cell type-specific ATP-activated responses in rat dorsal root ganglion neurons"Br.J.Pharmacol.. 126. 429-436 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] M.Tsuda,S.Ueno and K.Inoue: "In vivo pathway of thermal hyperalgesia by intrathecal administration of α,β-methylene ATP in mouse spinal cord : Involvement of glutamate-NMDA receptor system"Br.J.Pharmacol.. 127. 449-456 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] K.Nakazawa,K.Inoue and Y.Ohno: "Block and unblock by imipramine of cloned and mutated P2X2 receptor/channel expressed in Xenopus oocytes"Neurosci.Lett.. 264. 93-96 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] M.Tsuda,S.Ueno and K.Inoue: "Evidence for the involvement of spinal endogenous ATP and P2X receptors in the nociceptive responses caused by formalin and capsaicin in mice"Br.J.Pharmacol.. 128. 1497-1504 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] J.S.Rhee,Z.M.Wang,J.Nabekura,K.Inoue and N.Akaike: "ATP facilitates spontanoeous glycinergic IPSC frequency at dissociated dorsal horn interneurone synapses"J.Physiol.(Lond.). (in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] A.Tomioka,S.Ueno,K.Kohama,F.Goto,K.Inoue: "Propofol potentiates ATP-activated currents on recombinant P2X4 receptor channels expressed in human embryonic kidney 293 cells"Neurosci.Lett.. (in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Inoue K.,Koizumi S.,Ueno S.,Kita Y.,Tsuda M.: "Nucreotides and their receptors in the nervous system"The function of ATP receptors in the synaptic transmission in the hippocampus. 193-206 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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