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癌の骨転移関連遺伝子のクローニングとその機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 11557136
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 機能系基礎歯科学
研究機関大阪大学

研究代表者

米田 俊之  大阪大学, 大学院・歯学研究科, 教授 (80142313)

研究分担者 西村 理行  大阪大学, 大学院・歯学研究科, 助教授 (60294112)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
13,500千円 (直接経費: 13,500千円)
2001年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2000年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
1999年度: 11,100千円 (直接経費: 11,100千円)
キーワード癌 / 骨転移 / TGF-beta / 軟組織転移 / 骨吸収 / Smad / DDR1 / ビスフォスフォネート / TGF-β / IGF-1 / TGF / 遠隔転移 / 乳癌 / 前立腺癌 / レポーターアッセイ
研究概要

1.乳癌の骨転移におけるTGF-βおよびIGF-1シグナルの役割
骨組織中には、TGF-βおよびIGF-1が豊富に存在する。従って、乳癌が骨に転移し骨吸収を促進する際に、骨組織からTGF-βおよびIGF-1が溶出され、乳癌の増殖および骨吸収活性に影響を及ぼすと推定される。そこでIGF-1を乳癌細胞MDA-231に添加したところ、その増殖が著明に促進された。IGF-1レセプターのdominant-negative変異体をMDA-231に過剰発現したところ、その骨転移形成および骨吸収活性は著明に抑制された。一方、TGF-βは、MDA231細胞の増殖には効果を示さなかったが、骨吸収促進因子であるPTHrPの産生を著しく促進した。さらにMDA-231にTGF-βを作用させると、TGF-βの細胞内シグナルの伝達因子であるSmad2,Smad3およびSmad4を活性化し、その標的遺伝子の転写活性を促進することが明らかとなった。またSmad4を欠損する乳癌細胞は、骨転移を来たさないことが明らかとなった。以上の結果より、乳癌細胞の骨吸収過程におけるTGF-βおよびIGF-1の重要性が示された。
2.乳癌の軟組織転移に対するビスフォスフォネートの作用
癌原発巣から転移の成立過程の検討を可能とするシステムとして、皮下移植により、肝臓、肺、脳、腎臓および軟組織双方への転移に対する検討できるシステムを確立した。このシステムを用いてビスフォスフォネートの効果をin vivoで検討した結果、ビスフォスフォネートは骨転移に対しては抑制的に作用する一方で、肺あるいは肝臓などの軟組織転移に対しては促進的に働くことが示唆された。

報告書

(4件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (51件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (51件)

  • [文献書誌] Ji X et al.: "Patterns of gene expression associated with BMP-2-induced osteoblast and adipocyte differentiation of mesenchymal progenitor cell 3T3-F442A"J Bone Miner Met. 18. 132-139 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y Takaoka et al.: "The pancreas : A storehouse of protein anabolic factors and bone/calcium metabolism-regulating factors"J Bone Miner Met. 18. 2-8 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Toshiyuki Yaneda et al.: "Cellular and molecular basis of preferential metastasis of breast cancer to bone"J Orthop. Sci.. 5. 75-81 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Michigami T et al.: "Cell-cell contact between marrow stromal cells and myeloma cells via VCAM-1 andα4β1 integrin enhances production of osteoclast-stimulating activity in culture"Blood. 96. 1953-1960 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Marzia M et al.: "Decreased c-Src expression enhances osteoblast differentiation and bone formation"J Cell Biol.. 151. 311-320 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Lai CF et al.: "Transforming Growth Factor-beta Up-regulates the beta 5 Integrin subunit Expression via Sp1 and Smad Signaling"J Biol. Chem.. 275. 36400-36406 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoneda T et al.: "Actions of bisphosphonate on bone metastasis in animal models of breast cancer"Cencer. 88. 2979-2988 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoneda T et al.: "A Bone-seeking Clone Exhibits Different Biological Properties from the MDA-MB-231 Parental Human Breast Cancer Cells and a Brain-seeking Clone in Vivo and In Vitro"J Bone Miner Res.. 16. 1486-1495 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoneda T, et al.: "Use of bisphosphonates for the treatment of bone metastasis in experimental animal models"Cancer Treat Rev. 25. 293-300 (1999)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Boyce BF, et al.: "Factors regulating the growth of metastatic cancer in bone"Endocr Relat Cancer. 34. 333-337 (1999)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Lai CF, et al.: "Transforming growth factor-beta up-regulates the beta 5 integrin subunit expression via Sp1 and Smad signaling"J. Biol Chem. 275. 36400-6 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yi B, et al.: "Tumor-derived PDGF-BB plays a critical role in osteosclerotic bone metastasis in an animal model of human breast cancer"Cancer Res. (in press).

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mundy GR, et al.: "Preclinical studies with zoledronic acid and other bisphosphonates: Impact on the bone microenvironment"Semin Oncol. 28 (2, suppl 6). 35-44 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Cruz JC, et al.: "Ibandronate decreases bone disease development and osteoclast stimulatory activity in an in vivo model of human myeloma"Exp Hematol. 29. 441-447 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Jackson JG, et al.: "Regulation of breast cancer cell motilitv bv insulin receptor substrate-2 (IRS-2) in metastatic variants of human breast cancer cell lines"Oncogene. 20. 7318-25 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ji X, et al.: "Patterns of gene expression associated with BMP-2-induced osteoblast and adipocyte differentiation of mesenchymal progenitor cell 3T3-F442A"J Bone Miner Metab. 18. 132-139 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaoka Y, et al.: "The pancreas: A storehouse of protein anabolic factors and bone/calcium metabolism-regulating factors"J Bone Miner Metb. 18. 2-8 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoneda T: "Cellular and molecular basis of preferential metastasis of breast cancer to bone"J Orthop Sci. 5. 75-81 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoneda T, et al.: "Actions of bisphosphonate on bone metastasis in animal models of breast cancer"Cancer. 88. 2979-2988 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Jackson JG, et al.: "Elevated levels of p66 Shc are found in breast cancer cell lines and primary tumors with high metastatic potential"Clin Cancer Res. 6. 1135-1139 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Michigami T, et al.: "Cell-cell contact between marrow stromal cells and myeloma cells via VCAM-1 and α4β1 integrin enhances production or osteoclast-stimulating activity in culture"Blood. 96. 1953-1960 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Marzia M, et al.: "Decreased c-src expression enhances osteoblast differentiation and bone formation"J Cell Biol. 151. 311-320 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oyajobi BO, et al.: "Therapeutic efficacy of a soluble RANK-IgG Fc (RANK.Fc) fusion protein in suppressing bone resorption and hypercalcemia in a model or numeral nypercalcemia of malignancy"Cancer Res. 61. 2572-2578 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiraga T, et al.: "The bisphosphonate ibandronate promotes apoptosis in MDA-231 human breast cancer cells in bone metastases"Cancer Res. 61. 4418-4424 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] YonedaT, et al.: "A bone-seeking subclone exhibits different properties from the parental MDA-MB-231 human breast cancer cells and a brain-seeking subclone in vivo and in vitro"J Bone Miner Res. 16. 1486-1495 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ji X et al.: "Patterns of gene expression associated with BMP-2-induced osteoblast and adipocyte differentiation of mesenchymal progenitor cell 3T3-F442A"J Bone Miner Met. 18. 132-139 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Y Takaoka et al.: "The pancreas : A storehouse of protein anabolic factors and bone/calcium metabolism-regulating factors"J Bone Miner Met. 18. 2-8 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Toshiyuki Yoneda et al.: "Cellular and molecular basis of preferential metastasis of breast cancer to bone"J Orthop Sci. 5. 75-81 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Toshiyuki Yoneda et al.: "Use of bisphosphonates for the treatment of bone metastasis in experimental animal models"Cancer Treat Rev. 25. 293-299 (1999)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Michigami T et al.: "Cell-cell contact between marrow stromal cells and myeloma cells via VCAM-1 andα4β1 integrin enhances production of osteoclast-stimulating activity in culture"Blood. 96. 1953-1960 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Marzia M et al.: "Decreased c-Src expression enhances osteoblast differentiation and bone formation"J Cell Biol. 151. 311-320 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Lai CF et al.: "Transforming Growth Factor-beta Up-regulates the beta 5 Integrin Subunit Expression via Sp1 and Smad Signaling"J Biol Chem. 275. 36400-36406 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yoneda T et al.: "Actions of bisphosphonate on bone metastasis in animal models of breast carcinoma"Cancer. 88. 2979-2988 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Yoneda T et al.: "A Bone-Seeking Clone Exhibits Different Biological Properties from the MDA-MB-231 Parental Human Breast Cancer Cells and a Brain-seeking Clone in Vivo and In Vitro"J Bone Miner Res. 16. 1486-1495 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Ji X et al: "Patterns of gene expression associated with BMP-2-induced osteoblast and adipocyte differentiation of mesenchymal progenitor cell 3T3-F442A"J Bone Miner Met. 18. 132-139 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Y Takaoka et al: "The pancreas : A storehouse of protein anabolic factors and bone/calcium metabolism-regulating factors."J Bone Miner Met. 18. 2-8 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Toshiyuki Yoneda et al: "Cellular and molecular basis of preferential metastasis of breast cancer to bone."J Orthop Sci. 5. 75-81 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Toshiyuki Yoneda et al: "Use of bisphosphonates for the treatment of bone metastasis in experimental animal models"Cancer Treat Rev. 25. 293-299 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Michigami T et al: "Cell-cell contact between marrow stromal cells and myeloma cells via VCAM-1 andα4β1 integrin enhances production of osteoclast-stimulating activity in culture"Blood. 96. 1953-60 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Marzia M et al: "Decreased c-Src expression enhances osteoblast differentiation and bone formation"J Cell Biol. 151. 311-20 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Lai CF et al: "Transforming Growth Factor-beta Up-regulates the beta 5 Integrin Subunit Expression via Sp1 and Smad Signaling."J Biol Chem. 275. 36400-36406 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yoneda T et al: "Actions of bisphosphonate on bone metastasis in animal models of breast carcinoma."Cancer. 88. 2979-88 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yoneda T et al: "A Bone-Seeking Clone Exhibits Different Biological Properties from the MDA-MB-231 Parental Human Breast Cancer Cells and a Brain-seeking Clone in Vivo and in Vitro"J Bone Miner Res. (印刷中). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Ji X: "Patterns of gene expression associated with BMP-2-induced osteoblast and adipocyte differentiation of mesenchymal progenitor cell 3T3-F442A"J Bone Miner Net. (印刷中). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Y Takaoka: "The pancreas: A storehouse of protein anabolic factors and bone/calcium metabolism-regulating factors"J Bone Miner Met. (印刷中). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Toshiyuki Yoneda: "Cellular and molecular basis of preferential metastasis of breast cancer to bone"J Orthop Sci. (印刷中). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Toshiyuki Yoneda: "Use of bisphosphonates for the treatment of bone metastasis in experimental animal models"Cancer Treat Rev. (印刷中). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 西村理行: "SmadファミリーによるTGF-βスーパーファミリーのシグナルの制御"ホルモンと臨床. 47・1. 79-88 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 米田俊之: "ビスホスホネートの癌への新展開"Clinical Calcium. 9・11. 30-35 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 米田俊之: "癌骨転移の分子細胞生物学"Clinical Calcium. 9・4. 22-27 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 米田俊之: "骨転移動物実験モデルの作成とその臨床応用"関節外科. 19・3. 25-29 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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