シェーグレン症候群動物モデルの開発と疾患感受性遺伝子の解析

• 研究課題/領域番号: 11557154
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 展開研究
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 森 士朗 東北大学, 歯学部・附属病院, 講師 (80230069)
• 研究分担者: 能勢 真人 (能瀬 真人) 愛媛大学, 医学部, 教授 (70030913)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円); 2001年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2000年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円); 1999年度: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
• キーワード: シェーグレン症候群 / 唾液腺炎 / 自己免疫疾患 / 動物モデル / マイクロサテライトマーカー / ゲノム解析 / ポリジーン / 疾患感受性遺伝子座 / 唾液線炎 / ループスモデルマウス / リンケージ解析

研究概要

本研究の目的は,シェーグレン症候群に類似した唾液腺炎を含めた膠原病疾患群を発症するマウスの背景遺伝子群を再構成したマウスを作出し,そのマウスの唾液腺炎の疾患感受性遺伝子を同定し,シェーグレン症候群の疾患感受性遺伝子の遺伝子座を同定することである.これまでの我々の研究の結果,膠原病疾患郡のモデルマウスであるMRL系マウスの唾液腺炎をきたす疾患感受性遺伝子座が第1、10、18染色体上に,雌の場合はさらに第4染色体上に劣性遺伝形式を示す遺伝子座がマップされることが明らかとなった.一方,ポリジーン遺伝は環境の影響を受け易いとされることから感染等の外的因子は膠原病の病像を修飾することが考えられる.そこで,我々は,ウィルス感染等により誘導されるインターフェロン転写活性化因子IRF-1の遺伝子をMRL/MpJ-lpr/lprマウスに導入し,IRF-1を強制発現させることで膠原病に対する環境因子の作用をシュミレートした.その結果,唾液腺炎の病像は憎悪する一方,腎炎,関節炎,血管炎等の他病像は顕著に抑制された.以上の知見は,シェーグレン症候群のモデルとされるMRL系マウスの唾液腺炎の発症がポリジーン系の遺伝子要因に規定され,しかも,IRF-1の強制発現という環境要因により,他の膠原病の秒像から独立して発症し得ることを示すものである.これまでの研究により,このMRL/MpJ-lpr/lprマウスにIRF-1を強制発現させた新しい唾液腺炎発症モデルであるMRL/Mn-IRF1-lpr/lprマウスの系統樹立をほぼ達成することができた.

研究成果

• [文献書誌] Sakamoto, M., Miyazawa, M., Mori, S., Fujisawa, R.: "Anti-cytoplasmic autoantibodies reactive with epithelial cells of the salivary gland in sera from patients with Sjogren's syndrome : their disease and organ specificities"Journal of Oral Pathology and Medicine. 28. 20-25 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakatusuru, S., (+12), Mori, S., Nakamura, Y., Nose, M.: "Genetic dissection of the complex pathological manifestations of collagen disease in MRL/lpr mice"Pathology International. 49. 974-982 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nishihara, M., (+3), Mori, S., Nakatsuru, S., Nakamura, Y., Nose, M.: "Genetic basis of autoimmune sialoadenitis in MRL/lpr lupus mice : additive and hierarchical properties on polygenic inheritance"Arthritis and Rheumatisin. 42. 2616-2623 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Wei-Min Qu, (+5), Mori, S., Nakamura, Y., (+3), Nose, M.: "Genetic dissection of vasculitis in MRL/lpr lupus mice : a novel susceptibility locus involving the CD72^c allele"Eur J Immunol. 30. 2027-2037 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nose, M., Terada, M., (+4), Mori, S., Nakatsuru, S.: "Genome analysis of collagen disease in MRL/lpr mice : polygenic inheritance resulting in the complex pathological manifestations"International Journal of Cardiology. 75. S53-S61 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kamogawa, J., (+4), Mori, S., (+3), Nakamura, Y., Nose, M.: "Arthritis in MRL/lpr mice is under the control of multiple gene loci with an allelic combination derived from the original inbred strains"Arthritis and Rheumatism. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Maya Sakamoto, Masaaki Miyazawa, Shirp Mori, Ryuichi Fujisawa: "Anti-cytoplasmic autoantibodies reactive with epithelial cells of the salivary gland in sera from patients with Sjoren's syndrome: Their disease- and organ-specificities."J. Oral Pathol. Med.. 28. 20-25 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Syuichi Nakatsuru, Miho Terada, Miyuki Nishihara, Junji Kamogawa, Tatsuhiko Miyazaki, Wei-Min Qu, Koji Morimoto, Chie Yazawa, Hideki Ogasawara, Yoriko Abe, Keiko Fukui, Go Ichhien, Mitsuko R. Ito, Shiro Mori, Yusuke Nakamura, Masato Nose: "Genetic dissection of the complex pathological manifestations of collagen disease in MRL/lpr mice."Pathol. Int.. 49(11). 974-982 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Miyuki Nishihara, Mino Terada, Junji Kamogawa, Yuichi Ohashi, Shiro Mori, Syuichi Nakatsuru, Yusuke Nakamura, Masato Nose: "Genetic basis of autoimmune sialoadenitis in MRL/lpr lupus mice: additive and hierarchical properties on polygenic inheritance."Arthritis Rheum. 42(12). 2616-2623 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Wei-Min Qu, Tatsuhiko Miyazaki, Miho Terada, Ling-Min Lu, Miyuki Nishihara, Akihiro Yamada, Shiro Mori, Yusuke Nakamura, Hideaki Ogasawara, Chie Yazawa. Shuichi Nakatsuru, Masato Nose: "Genetic dissection of vasculitis in MRL/lpr lupus mice: a novel susceptibility locus involving the CD 72 allele"Eur. J. Immunol.. 30. 2027-2037 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masato Nose, Miho Terada, Miyuki Nishihara, Junji Kamogawa, Tatsuhiko Miyazaki, Wei-Min Qu, Shiro Mori, Syuichi Nakatsuru: "Genome analysis of collagen disease in MRL/lpr mice: Polygenic inheritance resulting in the complex pathological manifestations."Int. J. Cardiol.. 75. S53-S61 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Junji Kamogawa, Miho Terada, Shinichi Mizuki, Miyuki Nishihara, Haruyasu Yamamoto, Shiro Mori, Yoriko Abe, Koji Morimoto, Syuichi Nakatsuru, Yusuke Nakamura, Masato Nose: "Arthritis in MRL/lpr mice is under the control of multiple gene loci with an allelic combination derived from the original inbred strains."Arthritis Rheum. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kamogawa.J., (+4), Mori, S., (+3), Nakamura, Y., Nose, M.: "Arthritis in MRL/lpr mice is under the control of multiple gene loci with an allelic combination derived from the original inbred strains"Arthritis and Rheumatism. (In press). (2002)
• [文献書誌] Nakatsura S,Terada M.Nishihara M.(+2) Mori S Nakamura Y.Nose M: "Genetic dissection of the complex pathological manifestation of collagen disease in MRL/lpr mice"Pathology International. 49(11). 974-982 (1999)
• [文献書誌] Nishihara M.Terada M.(+2).Mori S.Nakatsura S.Nakamura Y.Nose M: "Genetic basis of autoimmune sialoadenitis in MRL/lpr lupus mice : additive and hierarchical proprties on polygenic inheritance"Arthritis and Rheumatism. 42(12). 2616-2623 (1999)
• [文献書誌] Wei-MinQ,Miyazaki T,(+4).Mori S.(+4).Nose M.: "Genetic dissection of vasculitis in MRL/lpr lupus mice : a novel susceptibility locus involving the CD72 allele"Eur J Immunol. 30. 2027-2037 (2000)
• [文献書誌] Nose M.Terada M.Nishihara M.(+3) Mori S.Nakatsura S: "Genome analysis of collagen disease in MRL/lpr mice : polygenic inheritance resulting in the complex pathological manifestations"International Journal of Cardiology. 75. S53-S61 (2000)
• [文献書誌] Nakatsuru S.,Terada M.,Nishihara M.,(+10),Mori S.,Nakamura Y.,Nose M.: "Genetic dissection of the complex pathological manifestations of collagen disease in MRL/lpr mice"Pathology International. 49(11). 974-982 (1999)
• [文献書誌] Nishihara M.,Terada M.,(+2),Mori S.,Nakatsuru S.,Nakamura Y.,Nose M.: "Genetic basis of autoimmune sialoadenitis in MRL/lpr lupus mice: additive and hierarchical properties on polygenic inheritance"Arthritis and Rheumatism. 42(12). 2616-2623 (1999)