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FGF受容体遺伝子を標的としたヒト唾液腺腫瘍の遺伝子診断・治療法の開発研究

研究課題

研究課題/領域番号 11557161
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 外科系歯学
研究機関広島大学

研究代表者

岡本 哲治  広島大学, 歯学部, 教授 (00169153)

研究分担者 林堂 安貴  広島大学, 歯学部・附属病院, 講師 (70243251)
虎谷 茂昭  広島大学, 歯学部・附属病院, 講師 (90172220)
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
13,400千円 (直接経費: 13,400千円)
2000年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
1999年度: 7,900千円 (直接経費: 7,900千円)
キーワードKGFR / FGFR2-IIIb / ヒト唾液腺 / 唾液腺多形性腺腫 / 唾液腺腺癌 / 無血清培養 / 遺伝子発現 / 遺伝子診断 / 遺伝子治療 / FGF / FGF受容体 / 唾液腺腫瘍 / MAPK
研究概要

正常唾液腺上皮細胞(SGE)、多形性腺腫由来細胞(PA)および唾液腺腺癌細胞(SGA)を無血清培地で培養し各細胞におけるFGFR遺伝子の発現をRT-PCR法にて解析した結果.SGEはKGF/FGF-7受容体であるKGFR/FGFR2-IIIbのみを、PAではFGFR2-IIIbおよびFGFR3を、SGAはFGFR2-IIIbを発現しておらず、FGF-2をリガンドとするFGFR1-IIIcを発現していた。従って、正常唾液腺においては上皮系細胞と間葉系細胞は、KGF-KGFR/FGFR2-IIIb系を介してたがいに依存しあってその増殖、分化と機能を維持しているが、腺癌細胞は間葉系組織とはまったく独立して自己増殖することが可能となりその悪性化が強く裹付けられた。次に、SGA細胞HSY株に野生型KGFR/FGFR2-IIIb遺伝子を導入した結果、KGFR/FGFR2-IIIb導入SGA細胞(HSYR2-IIIb)の無血清培養系での増殖能は親株と比較して著しく低下した。さらに、HSYR2-IIIb細胞ではアミラーゼおよびラクトフェリンの発現が上昇していることが免疫染色およびRT-PCRの結果明らかとなった。また、DNAラダー形成や活性型Caspase-3の発現上昇を認めた。これらの結果から、KGFR/FGFR2-IIIb導入によりHSY細胞において分化およびアポトーシスが誘導されていることが示唆された。KGFR/FGFR2-IIIb細胞におけるMAPキナーゼの活性を検討したところ、KGFR/FGFR2-IIIb細胞ではP38経路が遮断されていることが判明した。
さらに、HSYR2-IIIbをヌードマウス背部皮下に移植し造腫瘍性および増殖能について検討した結果、すべてのクローンの増殖性は低下し、一部のクローンでは造腫瘍性を失った。またHSYR2-IIIb由来ヌードマウス腫瘍の組織像を検討したところ、導管形成などの分化像を認め、TUNEL陽性細胞も出現した。
次に、HSY細胞をヌードマウス背部皮下に移植し、腫瘤形成させた後electroporation法にてKGFR/FGFR2-IIIb遺伝子を直接導入した。その結果、腫瘍移植1週後に遺伝し導入すると腫瘍は完全に消失した。腫瘍移植2週後に遺伝子導入すると腫瘍は消失しないものの腫瘍の増殖は停止した。これら腫瘍組織におけるKGFRタンパクの発現を免疫組織学的に検討した結果、遺伝子導入1週後では90%の腫瘍細胞がKGFRを発現していた、4週後においても約60%の細胞がKGFRを発現していたことから遺伝子導入効率は極めて高いことがわかった。
以上の結果から、ヒト唾液腺腫瘍の癌化過程にFGFR遺伝子の差異発現が深く関与していることが明らかとなるとともにFGFR遺伝子を標的としたヒト唾液腺腫瘍の遺伝子診断・治療が可能であることが明らかとなった。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (46件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (46件)

  • [文献書誌] Zhang Yang,Tetsuji Okamoto et.al.: "Growth inhibition by keratinocyte growth factor receptor of human salivary adenocarcinoma cells through induction of differentiation and apoptosis"Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2001. (印刷中).

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Furue,M.,Zhang,Y.,Okamoto.Hata,R-I.,and Asashima,M.: "Activin A induces expression of rat Sel-II mRNA, a negative regulator of Notch signaling, in rat salivary gland-derived epithelial cells."Biochemical and Biophysical Research Communication.. (印刷中).

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  • [文献書誌] Michimukai,E.,Zhang,Y.,Toratani,S.,and Okamoto,T.,: "Mutation of human homologue of Drosophia patched in oral squamous cell caremoma cell lines and its unresponsiveness to sonic hedgehog."In Vitro Cell.Dev.Biol.. (印刷中).

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  • [文献書誌] Hayashido,Y.,Urabe.Okamoto,T.and Matsuya,T.,: "Fibroblasts enhance the ability of oral squamous cell carcinoma cells to activate. matrix metalloproteinase-2 by inducing the expression of membrane type-1 MMP."Cancer Letter. (印刷中).

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  • [文献書誌] Ogata,K.,Michimukai,E.,Sakamoto,A.,Ozaki,T.,Okamoto,T.: "Nevoid basal cell carcinoma syndrome with a palmer epidermoid cyst and jaw cyst."British J.Dermatology. (印刷中).

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  • [文献書誌] Nii,M.,Kayada,Y.,Yoshiga,K.Okamoto,T.: "Suppression of metastasis by tissucinhibitor of metalloproteinase-1 in a newly established human oral squamous cellearcinoma cell line."Int.J.Oncology. 16. 119-124 (2000)

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  • [文献書誌] Wang,H.,Zhang,Y.,Okamoto,T.: "Gene diagnosis of venous malformations,"J.Biomedicine & Therapeutics. 34. 95-99 (2000)

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  • [文献書誌] Yamanaka,T.,Zhang,Y.,Toratani,S.and Okamoto,T.,: "Isolation and serum-free culture of epithclial cells derived from epithelial rests of malassezin human periodontal ligament."In.Vitro Cell.Dev.Biol.. 36. 548-553 (2000)

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  • [文献書誌] Furue,M.,Okamoto,T.,Asajima,M.,: "Isolcucine prevents rat salivary glandepithelial cells from apoptosis in serum-free culture."In Vitro Cell.Dev.Biol. 36. 187-189 (2000)

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  • [文献書誌] Furve,M.,Okamoto,T. et al.: "Effects of HGF and activin A on the three dimensional growth and Morphogenesis of rat SMG epithelial cells in collagengels"In Vitro Cell.Dev.Biol.. 35. 131-135 (2000)

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  • [文献書誌] Toratani,S.,Kimoto,N Shinki,T.Okamoto,T.: "Effect of photodynamic action with pheophorbide-a on human oral carcinoma cells in serum-free culture"Tissue Culture Research Communications. 18. 345-352 (1999)

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  • [文献書誌] Furue,M,Okamoto,T.,Asashima,M.: "Effect of TGF-B on morphogenesis in rat salivary gland-derived RSMG-1 cells"Tissoe Culture Research Communications. 18. 339-343 (1999)

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  • [文献書誌] SATO,J.D,OKAMOTO,T.: "Specific cell types and their requirements : In : Basic Animal Cell Culture : A practieal approach (J.M.Davis ed.). pp.181-222.2nd Edition"Oxford Univ.Press.Oxford.England.. 301 (2001)

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  • [文献書誌] Zhang, Y., Wang, H., Toratani, S., Sato, J.D., Kan, M., McKeehan, W.L., and Okamoto, T.: "Wild-type Keratinocyte growth factor receptor (KGFR) inhibits the growth and induces differentiation and apoptosis of human salivary adenocarcinoma cells in vitro and in vivo."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. (in press). (2001)

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  • [文献書誌] Furue, M., Zhang, Y., Okamoto, T., Hata, R-I., and Asashima, M.: "Activin A induces expression of rat Sel-IImRNA, a negative regulator of Notch signaling, in rat salivary gland-derived epithelial cells."Biochemical and Biophysical Research Communications. (in press). (2001)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Michimukai, E., Kitamura, N., Zhang, Y., Wang, H., Hiraishi, Y., Hayashido, Y., Toratani, S., and Okamoto, T.: "Mutation of human homologue of Drosophia patched in oral squamous cell carcinoma cell lines and its unresponsiveness to sonic hedgehog."In Vitro Cell.Dev.Biol.. (in press). (2001)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Liu, X., Kan, M., Okamoto, T., Sato, G.H.and Sato, J.D.: "Fibroblast growth factor binding protein HBp17 confers a tumorigenic phenotype to anepidermoid carcinoma variant."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. (in press). (2001)

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  • [文献書誌] Hayashido, Y., Urabe, Yoshioka, Okamoto, T.and Matsuya, T.: "Fibroblasts enhance theability of oral squamous cell carcinoma cells to activate matrix metalloproteinase-2 byinducing the expression of membrane type-1 MMP."Cancer Letter. (in press). (2001)

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  • [文献書誌] Ogata, K., Michimukai, E., Tanaka, Y., Sakamoto, A, Yamamoto, Ozaki, T., Okamoto, T.: "Nevoid basal cell carcinoma syndrome with a palmer epidermoid cyst and jaw cyst."British J.Dermatology. (in press). (2001)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Wang, H., Zhang, Y.and Okamoto, T.: "Gene diagnosis of venous malformations."J.Biomedicine and Therapeutics. 34. 95-99 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamanaka, T., Sakamoto, A., Tanaka, Y., Zhang, Y., Hayashido, Y., Toratani, S., Akagawa, Y.and OkamotoT.: "Isolation and serum-free culture of epithelial cells derivedfrom epithelial rests of malasse/in human periodontal ligament."In Vitro Cell.Dev.Biol.. 36. 548-553 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Nii, M., Kayada, Y., Yoshiga, K.and Okamoto, T.: "Suppression of metastasis by tissueinhibitor of metalloproteinase-1 in a newly established human oral squamous cellcarcinoma cell line."Int.J.Oncology. 16. 119-124 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Furue, M., Okamoto, T.and Asajima, M.: "Isoleucine prevents rat salivary glandepithelial cells from apoptosis in serum-free culture."In Vitro Cell.Dev.Biol.. 36. 187-189 (2000)

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  • [文献書誌] Furue, M., Okamoto, T., Asajima, M.and Sato, J.D.: "Effects of hepatocyte growth factor and activin A on the three dimensional growth and morphogenesis of rat submandibulargland epithelial cells enbedded in collagen gels."In Vitro Cell.Dev.Biol.. 35. 131-135 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Toratani, S., Kimoto, N., Shinki, T.and Okamoto, T.: "Effect of photodynamic action withpheophorbide-a on human oral carcinoma cells in serum-free culture."Tissue Culture Research Communications. 18. 345-352 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Furue, M., Okamoto, T.and Asajima, M.: "Effect of transforming growth factor-β(TGF-β) on morphogenesis in rat salivary gland-derived RSMG-1 cells."Tissue Culture Research Communications. 18. 339-343 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Zhang Yang,Tetsuji Okamoto et al.: "Growth inhibition by keratinocyte growth factor receptor or human salivary adenocarcinoma cells through induction of differentiation and apoptosis"Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2001. (印刷中).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Furue,M.,Zhang,Y.,Okamoto,T.,Hata,R-I.,and Asashima,M.: "Activin A induces expression of rat Sel-II mRNA. a negative regulator of Notch signaling. in rat salivary gland-derived epithelial cells."Biochemical and Biophysical Research Communications.. (印刷中). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Michimukai,E.,Zhang,Y.,Hayashido,Y.,Toratani,S.,and Okamoto,T.,: "Mutation of human homologue of Drosophia patched in oral squamous cell carcinoma cell lines and its unresponsiveness to sonic hedgehog."In Vitro Cell.Dev.Biol.,. (印刷中). (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hayashido,Y.,Urabe,Yoshioka,Okamoto,T.and Matsuya,T.:: "Fibroblasts enhance theability of oral squamous cell carcinoma cells to activate matrix metalloproteinase-2 byinducing the expression of membrane type-I MMP."Cancer Letter. (印刷中). (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Ogata,K.,Michimukai,E.,Tanaka,Y,Sakamoto,A.,Ozaki,T.,Okamoto,T.: "Nevoid basal cell carcinoma syndrome with a palmer epidermoid cyst and jaw cyst:"British J.Dermatology.. (印刷中). (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nii,M.,Kayada,Y.,Yoshiga,K.and Okamoto,T.: "Suppression of metastasis by tissueinhibitor of metalloproteinase-I in a newly established human oral squamous cellcarcinoma cell line."Int.J.Oncology.. 16. 119-124 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Wang,H.,Zhang,Y.Okamoto,T.,: "Gene diagnosis of venous malformations,"J.Biomedicine and Therapeutics,. 34. 95-99 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yamanaka,T..,Zhang,Y.,Hayashido,Y.,Toratani,S.and Okamoto,T.:: "Isolation and serum-free culture of epithelial cells derivedfrom epithelial rests of malassez in human periodontal ligament."In Vitro Cell.Dev.Biol.,. 36. 548-553 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Furue,M.,Okamoto,T.and Asajima,M.,: "Isoleucine prevents rat salivary glandepithelial cells from apoptosis in serum-free culture."In Vitro Cell.Dev.Biol.. 36. 187-189 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Furue,M.,Okamoto,T.,Asajima,M.and Sato,J.D.: "Effects of hepatocyte growth factorand activin A on the three dimensional growth and morphogenesis of rat submandibulargland epithelial cells embedded in collagen gels."In Vitro Cell.Dev.Biol.. 35. 131-135 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Toratani,S.,Kimoto,N.,Shinki,T.and Okamoto,T.: "Effect of photodynamic action withpheophorbide-a on human oral carcinoma cells in serum-free culture."Tissue Culture Research Communications. 18. 345-352 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Furue,M.,Okamoto,T.and Asajima,M.: "Effectt of transforming growth factor-b(TGF-b) on morphogenesis in rat salivary gland-derived RSMG-I cells."Tissue Culture Research Communications. 18. 339-343 (1999)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sato,J.D.,Hayashi,I.,Hayashi,J.,Hoshi,H.,McKeehan,W.L.,,Okamoto.: "Specific cell types and their requirements : In : Basic Animal Cell Culture : A practical approach (J.M.Davis ed.).pp.181-222,2nd Edition"Oxford Univ.Press, Oxford, England.. 301 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] FURUE, M., et al.: "Effects of Hepatocyte Growth Factor (HGF) and Activin A on the Morphogenesis of Rat Submandibular Gland-derived Epithelial Cells in Serum-free Collagen Gel Culture."In Vitro Cellular & Developmental Biology. 35. 131-135 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] N11, M., et al.: "Suppression of metastasis by tissue inhibitor of metalloproteinase-I in a newly established human oral squamous cell carcinoma cell line."Int. J. Oncol.. 16. 119-124 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] FURUE, M., et al.: "Effect of transforming growth factor-β (TGF-β) on morphogenesis in rat salivary gland-derived RSMG-1 cells."Tissue Culture Research Communications. 18. 339-343 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] TORATAN1, S., et al.: "Effect of photodynamic action with pheophorbide-a on human oral carcinoma cells in serum-free culture."Tissue Culture Research Communications. 18. 345-352 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] HAYASHIDOU, Y., et al.: "Fibroblasts enhance the ability of oral aquamous cell carcinoma cells to activate matrix metalloproteinase-2 by inducing the expression of membrane type 1 matrix metalloproteinase."Cancer Letter. (in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] OGATA, K., et al.: "Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome with a Palmar Epidemoid Cyst and Jaw Cyst."British J. Cancer. (in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] SATO, J, D, et al.: "BASIC ANIIDAL CELL CULTURE (J, M. DAUISi edita)"OXFORD UNIV. PRESS, OXFORD, ENGLAND. 301 (1999)

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      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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