| 研究概要 |
我が国でも、肺炎は65歳以上の高齢者の死亡原因の第1位を占めている.このような高齢者における肺炎は一般の成人にみられる肺炎とは異なる病態を示すとともに,致死的に作用することが特徴とされている。特に、脳血管障害を起こした要介護者の場合,嚥下反射,舌運動機能および咳反射が低下して口腔や咽頭に生息する細菌が唾液ともに肺に侵入する機会が増加する.さらに,肺に存在する肺胞マクロファージの食菌能力,すなわち,感染防御機能が減退しているため,肺に到達した細菌が容易に増殖して誤嚥性肺炎の誘因となる.今回の研究プロジェクトで,我々の研究室で確立したin vitroの実験系を応用して,歯周病細菌であるA.actinomycetemcomitansを感染させた肺胞マクロファージでアポトーシスが誘導されることを見い出した.このことは,A.actinomycetemcomitansと誤嚥性肺炎との関連を示唆するものとしてきわめて興味深いものと考え,研究プロジェクトを展開していった.次のステップとして,マクロファージの機能を制御することにより,アポトーシスの発現がどのようになるか,さらに,その時の細胞内情報伝達系がどのように変化するかを分子レベルで検索した.その結果,マクロファージの機能を増強することにより感染によるアポトーシス誘導がおさえられ,逆に,減弱させて感染させるとアポトーシスが著しく亢進することが明らかとなった.その際,アポトーシスが誘導される初期の段階で細胞内のprotein kinase Cが関与していることが明らかとなった.さらに,アポトーシスの誘導の誘導に深く関わるカスペースに関しては、そのカスケードの最終段階で重要な役割を果たすと考えられているカスペースー3の亢進が認められた.今年度の研究で,クロファージの機能を高める薬剤を開発する際には,細胞内のカスペースを制御することが求められるということが強く示唆された.今後,肺胞マクロファージの機能亢進をするという観点に立って研究を進め,肺炎の予防への道を探っていくつもりである.
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