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MRSAに対するβ-ラクタム剤-感受性誘導薬の創製と新規の耐性制禦系の解明

研究課題

研究課題/領域番号 11558085
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 機能生物化学
研究機関徳島大学

研究代表者

樋口 富彦  徳島大学, 薬学部, 教授 (50035557)

研究分担者 佐藤 陽一  アルプス薬品工業(株), 開発部第2室, 係長(研究職)
柴田 洋文  徳島大学, 薬学部, 助手 (00093865)
新垣 尚捷  徳島大学, 薬学部, 助教授 (60151148)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
14,100千円 (直接経費: 14,100千円)
2001年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2000年度: 4,400千円 (直接経費: 4,400千円)
1999年度: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円)
キーワードMRSA / 薬剤耐性 / フラボン / Differential Hybridization / vraR & vraS / two-comonentsignal transduction / MRSA感染マウス / b-ラクタム剤-感受性誘導薬 / β-ラクタム剤-感受性誘導薬 / vraR / vraS / two-component signal transduction system / mecA mRNA / PBP2' / 転写制禦系 / 耐性遺伝子 / β-ラクタム剤耐性遺伝子 / mecA / 構造活性相関
研究概要

本申請研究は,メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対するb-ラクタム剤-感受性誘導薬の作用機作を明らかにし新規の耐性メカニズムを遺伝子レベルで解明するとともに,MRSA感染症に対する有効な治療薬の開発を目的としたものであり,以下の知見を得た.
まず,フラボン存在下に培養した高度耐性MRSAについて,Northern Hybridization法を用いたmecAの転写物量,ならびにPBP2'断片ペプチド抗体を用いたWestern BlottingによるPBP2'発現量を測定した結果,ともに発現量の低下が認められず,b-ラクタム剤-感受性誘導活性をもたらすフラボンの作用機構がmecAの転写制禦系とは無関係であり,MRSAの高度耐性化にはmecAとは異なる耐性遺伝子の関与することを明らかにした.
つぎに,MRSA臨床分離株#5-10のゲノムDNAライブラリー(約2000個)を作製し,フラボン存在・非存在下で培養した菌の全RNAから作製した32P標識cDNAを用いてDifferential Hybridizationを行い,vraRとvraSがフラボン存在下に発現量を増大させていることを発見し,b-ラクタム剤-感受性誘導において,vraRとvraSを介するtwo-component signaltrans-duction systemが主要な役割を演じていることを強く示唆した.
また,生薬から抽出したTA1101は,b-ラクタム剤高度耐性MRSA感染マウス(感染後1日で100%死亡)に対しb-ラクタム剤と併用して経口投与することにより,100%生存した.さらに,この治癒効果は,MRSA感染前にあらかじめ本剤を経口投与しても著効を示したこから,本剤は,MRSA感染症に対する画期的な治療薬となるだけでなく予防薬となることが待できることを明らかにした.

報告書

(4件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (33件)

  • [文献書誌] Matsuhisa M.: "Benzoylphloroglucinol Derivatives from Hypericum scabrum"J. Nat. Prod.. (in press). (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tada Y.: "Coumarines and γ-Pyrone Derivatives from Prangos pabularia : Antibacaterial Activity and Inhibition of Cytokine Release"Phytochem.. (in press). (2002)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Arakaki, N.: "Stoichiometry of Subunit e in Rat Liver Mitochondrial H+-ATP Synthase and Membrane Topology of its Putative Ca2+-dependent Reaulatory Region"Biochim. Biophys. Acta. 1504. 220-228 (2001)

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  • [文献書誌] Tamemoto K.: "Sesquiterpenoids from h Fruits of Ferula kuhistanica and Antibacterial Activity of Contituents of F.Kuhistanica"Phytochem.. 58. 763-767 (2001)

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  • [文献書誌] Shibata, A.: "Effects of Monovalent and Divalent Ions"Studies in Surface Science and Catalysis. 132. 635-637 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shibata, A.: "Alkane Derivative-bacteriorhodopsin Interaction : Proton Transport and Protein Structure"Colloids and Surfaces B. 22. 31-38 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawazoe K.: "Phenylnaphthalene Compounds from the Subterranean Part of Vitex rotundifolia and Their Antibacterial Activity Against Methicillin-Registant Staphylococcus aureus"J. Nat. Prod.. 64. 588-591 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Himeda, T.: "Synchronized transcriptional gene expression of H+-ATP synthase subunits in different tissues of Fischer 344 rats of Different Ages"Eur. J. Biochem.. 267. 6938-6942 (2000)

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  • [文献書誌] Sato, Y.: "Phytochemical flavones isolated from Scutellaria an anti-bacterial activity against methicllin-resistant Staphylococcus aureus"J. Ethnopharmacol. 72. 483-488 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 樋口富彦: "「新ミトコンドリア学」(内海耕慥、井上正康監修)"共立出版株式会社. 434 (2001)

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  • [文献書誌] 新垣尚捷: "分子細胞生物学基礎実験法改定第2版(堀尾武一・監修)(角野冨三郎,西川克三,樋口富彦,松尾雄志,宮崎香,細井和雄,新垣尚捷 編)"株式会社南江堂(印刷中).

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  • [文献書誌] Matsuhisa,M.: "Benzoylphloroglucinol Derivatives from Hypericum scabrum"J. Nat. Prod.. (in press).

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  • [文献書誌] Tada,Y.: "Coumarines and γ-Pyrone Derivatives from Prangos pabularia: Antibacaterial Activity and Inhibition of Cytokine Release"Phytochem. (in press).

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  • [文献書誌] Arakaki,N.: "Stoichiometry of Subunit e in Rat Liver Mitochondrial H^+-ATP Synthase and Membrane Topology of Its Putative Ca^<2+>-dependent Regulatory Region"Biochim. Biophys. Acta.. 1504. 220-228 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tamemoto,K.: "Sesquiterpenoids from the Fruits of Ferula kuhistanica and Antibacterial Activity of the Constituents of F. kuhistanica"Phytochem. 58. 763-767 (2001)

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  • [文献書誌] Shibata,A.: "Effects of Monovalent and Divalent Ions."Studies in Surface Science and Catalysis. 132. 635-637 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shibata,A.: "Alkane Derivative-bacteriorhodopsin Interaction: Proton Transport and Protein Structure"Colloids and Surfaces B.. 22. 31-38 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawazoe,K.: "Phenylnaphthalene Comounds from the subterranean Part of Vitex rotundifolia and Their Antibacterial Activity Against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus"J. Nat. Prod.. 64. 588-591 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Himeda,T.: "Synchronized Transcriptional Gene Expression of H^+ -ATP synthase Subunits in Different Tissues of Fischer 344 Rats of Different Ages."Eur. J. Biochem.. 267. 6938-6942 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sato,Y.: "Phytochemical flavones isolated from Scutellaria barbata an antibacterial activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus"J. Ethnopharmacol.. 72. 483-488 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Matsuhisa, M.: "Benzoylphloroglucinol Derivatives from Hypericum scabrum"J. Nat. Prod.. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Tada, Y.: "Coumarines and γ-Pyrone Derivatives from Prangos pabularia : Antibacaterial Activity and Inhibition of Cytokine Release"Phytochem.. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Arakaki, N.: "Stoichiometry of Subunit e in Rat Liver Mitochondrial H^+-ATP Synthase and Membrane Topology of Its Putative Ca^<2+>-dependent Regulatory Region"Biochim. Biophys. Acta. 1504. 220-228 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Tamemoto K.: "Sesquiterpenoids from the Fruits of Ferula kuhistanica and Antibacterial Activity of the Constituents of F.kuhistanica"Phytochem.. 58. 763-767 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Shibata, A.: "Effects of Monovalent and Divalent Ions"Studies in Surface Science and Catalysis. 132. 635-637 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Shibata, A.: "Alkane Derivative-bacteriorhodopsin Interaction : Proton Transport and Protein Structure"Colloids and Surfaces B. 22. 31-38 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kawazoe K.: "Phenylnaphthalene Compounds from the subterranean Part of Vitex rotundifolia and Their Antibacterial Activity Against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus"J. Nat. Prod.. 64. 588-591 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 樋口富彦: "「新ミトコンドリア学」(内海耕慥、井上正康監修)"共立出版株式会社. 434 (2001)

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      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 新垣尚捷: "分子細胞生物学基礎実験法改定第2版」(堀尾武一・監修) (角野冨三郎, 西川克三, 樋口富彦, 松尾雄志, 宮崎香, 細井和雄, 新垣尚捷 編)"株式会社南江堂(印刷中).

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Y.Sato: "Phytochemical Flavones Isolated from Scutellaria barbata and Antibacterial Activity against Methicillin-resistant Staphylococcus aureus"Journal of Ethnopharmacology. 72・3. 483-488 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] T.Himeda: "Synchronized Transcriptional Gene Expression of H^+-ATP synthase Subunits in Different Tissues of Fischer 344 Rats of Different Ages"European Journal of Biochemistry. 267・23. 6938-6942 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] N.Arakaki: "Stoichiometry of Subunit e in Rat Liver Mitochondrial H^+-ATP Synthase and Membrane Topology of Its Putative Ca^<2+>-dependent Regulatory Region"Biochimica et Biophysica Acta. (in press). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 姫田敏樹: "分子細胞生物学基礎実験法 改定第2版(堀尾武一 監修,樋口富彦 他編)"株式会社南江堂(印刷中). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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