| 研究課題/領域番号 |
11660077
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用微生物学・応用生物化学
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| 研究機関 | 東京工業大学 |
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研究代表者 |
片岡 孝夫 東京工業大学, 大学院・生命理工学研究科, 助手 (20242307)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2000年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
1999年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
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| キーワード | Fas / TNF / NF-κB / E-73 / p38MAPキナーゼ / ペニシリン酸 / caspase / FLIP / Death receptor / NF-kB / Caspase-8 / ICAM-1 / SRC2 / E73 |
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| 研究概要 |
セスキテルペンに属するサントニンを出発材料として一連の関連物質を合成し炎症性サイトカインIL-1によるICAM-1の発現誘導に対する構造活性相関を検討した結果、α-メチレン-γ-ラクトン構造を持たないがA環に臭化ケトンを有するSRC2に強い阻害活性が見い出された。SRC2はNF-κBの核移行およびIκB蛋白質の分解を阻害した。また、TNFによるICAM-1の発現を選択的に抑制する物質としてE-73を単離した。E-73は、TNFによって誘導されるNF-κB核移行およびIκB蛋白質の分解を抑制した。E-73によるNF-κB活性化阻害には、少なくともp38MAPキナーゼの活性化が関与していることが示唆された。
マイコトキシンの1つであるペニシリン酸はFasリガンドによる細胞死誘導を阻害した。ペニシリン酸はFasリガンドによるDISC複合体形成は阻害せず、DISC複合体に含まれるcaspase-8の自己限定分解を阻害した。ペニシリン酸は無細胞系におけるチトクロームC添加によるcaspase-9の活性化を阻害したが、いったん活性化したcaspase-3には影響しなかった。したがって、ペニシリン酸はcaspase-8、caspase-9のinitiator caspaseに選択的に作用し、その自己限定分解による活性化を抑制することが示唆された。
ヒト末梢T細胞において、抗CD3抗体で誘導される増殖反応がFasリガンドの添加によって増強され、転写因子NF-κBおよびAP-1活性化とともにCaspase-8阻害蛋白質であるFLIPのDISC複合体への会合が認められた。FLIPはアダプター蛋白質TRAF-1、TRAF-2、RIP、MAPKKKであるRaf-1と相互作用し、NF-κBおよびErk活性化を誘導した。T細胞においては、FLIPがT細胞レセプターの刺激と協調的に働き、NF-κBやErk活性化を増強し、IL-2産生が亢進することが明らかとなった。
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