| 研究課題/領域番号 |
11670025
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
解剖学一般(含組織学・発生学)
|
|---|
| 研究機関 | 聖マリアンナ医科大学 |
|---|
研究代表者 |
鷲見 和 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (20121197)
|
|---|
| 研究分担者 |
原 正幸 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (10198898)
吉田 稔 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教授 (80081660)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
|
| 配分額 *注記 |
2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
2000年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1999年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
|
|---|
| キーワード | メラトニン / シスプラチン / 酸化的ストレス / 6-ヒドロキシメラトニン / 腎機能 / グルタチオンペルオキシダーゼ / 活性酸素 / スカベンジャー / in vitro / ラット / グルタチオン / 脂質過酸化物 / 腎障害 |
|---|
| 研究概要 |
松果体から分離された生理活性アミン誘導体メラトニンの、生体における酸化的ストレスに対する抗酸化作用の機序を解明することを目的とした。
まず最初に、in vitro(試験管内)でメラトニンが活性酸素消去作用を示すか否かを検討した。ヒポキサンチン-キサンチンオキシダーゼ(XOD)系で活性酸素を産生し、Luminol試薬による化学発光で測定した。XOD系で産生された活性酸素に対しメラトニンを添加しても、対照との間に有意差は認められなかった。これに対し、6-ヒドロキシメラトニンは用量依存的に活性酸素の消去作用を示した。
一方、生体内において、活性酸素の影響を減弱させるメラトニンの効果を調べるために、シスプラチン誘発腎毒性について検討した。シスプラチンは制ガン剤として臨床的に広く使用されている薬剤であるが、副作用として重度の腎障害を引き起こす。この腎障害の発生は、活性酸素種の産生による細胞傷害によるものと考えられている。そこでメラトニンおよびメラトニンの代謝産物である6-ヒドロキシメラトニン投与によるシスプラチン誘発腎障害の軽減効果をラットを用いて検討した。
雄性ラットを用い、シスプラチンを7mg/kg体重で投与し、3日後および5日後に血中クレアチニンおよび尿素窒素値、腎組織中の還元型および酸化型グルタチオン値、脂質過酸化物量、グルタチオンペルオキシダーゼ活性を測定した。また、腎組織中のプラチナ残存量を測定した。メラトニンおよび6-ヒドロキシメラトニンは5mg/kg体重をシスプラチン投与30分前に投与し、連日投与とした。
シスプラチン単独投与および6-ヒドロキシメラトニン併用投与では、1日目より有意に体重減少を起こし、血中クレアチニンおよび尿素窒素値も有意に上昇した。メラトニン併用投与では3日目まで同様の変化が見られたが、その変化幅はシスプラチン単独投与より有意に低く、5日目では対照群との差はみられなかった。腎組織中の還元型および酸化型グルタチオン値はシスプラチン単独投与ではともに有意に上昇したが、メラトニンおよび6-ヒドロキシメラトニン併用投与では変化なかった。また、シスプラチン単独投与ではグルタチオンペルオキシダーゼ活性の有意低下および脂質過酸化物の有意増加を示したが、メラトニンおよび6-ヒドロキシメラトニン併用投与ではともにどちらも変化なかった。組織学的所見では、シスプラチン単独投与において尿細管の壊死像が高度に認められたが、メラトニン併用投与ではその変化が軽度であった。腎の残留プラチナ量の測定ではメラトニン併用投与でシスプラチン単独投与より有意低値を示した。
メラトニンの投与によりシスプラチン誘発腎障害は明らかに軽減された。この効果は脂質過酸化物の蓄積量の違いから、活性酸素の産生量低下あるいは消去量増加に由来するものと考えられた。さらに、メラトニン投与により、グルタチオンペルオキシダーゼの活性化および腎排泄機能が維持されることにより、活性酸素の影響を減弱させることが示唆された。また6-ヒドロキシメラトニンもメラトニンと同様の効果を示すが、その程度は低いと判断された。
|
