| 研究概要 |
アクチビンは、細胞増殖・分化、発癌、可塑性の制御に関わる細胞増殖因子である。本研究において、アクチビンの細胞内情報伝達機構と新規フォリスタチン様因子の解析を行い、新たな細胞内外の活性制御機構が存在することを明らかにした。
アクチビンのタイプII受容体セリンキナーゼと会合するアダプター分子(ARIP,activin receptor interacting protein)群を同定した。ARIP1はシナプス部やタイトジャンクションのような極性を有する細胞に存在し、細胞膜近傍において、受容体と細胞内情報伝達因子Smadを局在化させ、情報伝達を制御している。ARIP1は5個のPDZドメインと2個のWWドメインを有する。最もC末端のPDZドメインを介してアクチビン受容体と会合し、SmadとはWWドメインで会合する。また、PDZドメインを介して、癌抑制因子であるPTENやカテニンとも会合することが明らかとなった。PTENは多くのヒト癌において変異が見られるフォスファターゼである。ARIP1とPTENの会合がアポプトーシスの抑制に重要なAktの活性を制御している事が示唆された。
また、本研究において、新規のアクチビン結合活性を有するフォリスタチン様分子(FLRG,follistatin-related gene)を同定した。この分子は、アクチビンや骨形成因子の活性を細胞外から調節する。FLRGは2つのフォリスタチン相同領域を有するが、C末側の領域においてアクチビンと結合する事が判明した。マウスFLRGの遺伝子構造解析を行った。FLRGのプロモーター部位にはSmad結合部位、NFkappaB結合部位が存在しTGFβ/アクチビンやTNFにより活性が制御される事が示唆された。マウスとヒトに対する特異的なモノクローナル抗体を作製して定量や遺伝子改変マウスの解析を開始した。
|
