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生体内におけるSTAT3の機能の解明

研究課題

研究課題/領域番号 11670149
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態医化学
研究機関大阪大学

研究代表者

竹田 潔  大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (20309446)

研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2000年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
1999年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワードSTAT3 / 遺伝子欠損マウス / マクロファージ / 慢性腸炎 / IL-10 / コンディショナルノックアウト / 皮膚 / 乳腺
研究概要

コンディショナル・ノックアウト法により、STAT3をさまざまな細胞や組織で特異的に欠損したマウスを作製し解析した。T細胞ではIL-6によるアポトーシスの抑制に必須であることが明らかになった。マクロファージではIL-10による活性抑制に必須であることを明らかにした。さらに、この変異マウスでは、異常なマクロファージの活性化にともない慢性腸炎を発症した。B細胞でSTAT3を欠失したマウスでは、B細胞の分化・成熟、増殖反応は正常であったが、血清中のIgを測定すると、IgM濃度は正常だがIgG1濃度が著明に減少し、さらにIgG2b,IgG3,IgAの濃度も半分程度に低下していた。このことから、STAT3はB細胞においてIgのクラススイッチあるいはIg産生細胞への最終分化に関与していることが明らかになった。また免疫系だけでなく、皮膚でSTAT3を欠損させたマウスは、創傷の治癒過程が著明に遅延した。これは表皮細胞の成長因子による運動性亢進作用が消失した結果であった。乳腺でSTAT3を欠損したマウスの雌では離乳後の乳腺の消退が著明に遅延した。このように、STAT3はさまざまな組織で、多彩な生理現象に深く関与していることが明らかになった。
マクロファージで特異的にSTAT3を欠損させたマウスでは、マクロファージにおいてSTAT1の恒常的活性化が認められたため、慢性炎症の発症にSTAT1の関与が考えられた。そこで、STAT1とSTAT3を同時に欠損したマウスを作製した。すると、STAT1/STAT3二重欠損マクロファージでは、TNF-α産生が亢進しており、このマウスはSTAT3単独変異マウスと同様に慢性腸炎を発症した。このことは、STAT3欠損によりIL-10によるマクロファージ不活性化の誘導がなくなると、IFNによるSTAT1活性化からの活性化経路と非依存性にマクロファージの活性化に至る経路が存在することを示唆している。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (37件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (37件)

  • [文献書誌] Takeda,k.: "STAT family of transcription factors in cytokine-mediated biological responses."Cytokine Growth Factor Rev.. 11. 199-207 (2000)

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  • [文献書誌] Chapman,R.S.: "Suppression of epithelial apoptosis and delayed mammary gland involution in mice with a conditional knockout of Stat3."Genes.Dev.. 13. 2604-2616 (1999)

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  • [文献書誌] Sano,S.: "Keratinocyte-specific ablation of Stat3 exhibits impaired skin remodeling, but does not affect skin morphogenesis."EMBO J.. 18. 4657-4668 (1999)

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  • [文献書誌] Takeda,K.: "Limb and skin abnormalities in mice lacking IKKα."Science. 284. 313-316 (1999)

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  • [文献書誌] Riley,J.K.: "IL-10 receptor signaling through the JAK-STAT pathway : requirement for two distinct receptor derived signals for anti-inflammatory action."J.Biol.Chem.. 274. 16523-16531 (1999)

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  • [文献書誌] Takeda,K.: "Enhanced Th1 activity and development of chronic enterocolitis in mice devoid of Stat3 in macrophages and neutrophils."Immunity. 10. 39-49 (1999)

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  • [文献書誌] Takeda, K.: "STAT family of transcription factors in cytokine-mediated biological responses."Cytokine Growth Factor Rev.. 11. 199-207 (2000)

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  • [文献書誌] Hemmi, H.: "A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA."Nature. 408. 740-745 (2000)

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  • [文献書誌] Shi, F.-D.: "IL-18 directs autoreactive T cells and promotes autodestruction in the central nervous system via induction of IFN-γ by NK cells."J.Immunol.. 165. 3099-3104 (2000)

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  • [文献書誌] Hashimoto, A.: "Essential role of phospholipase C-γ2 in B cell development and function."J.Immunol.. 165. 1738-1742 (2000)

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  • [文献書誌] Sansonetti, P.J.: "Caspase-1 activation of IL-1β and IL-18 are essential for Shigella flexneri induced inflammation."Immunity. 12. 581-590 (2000)

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  • [文献書誌] Yokozeki, H.: "Signal transducer and activator of transcription 6 is essential in the induction of contact hypersensitivity."J.Exp.Med.. 191. 995-1004 (2000)

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  • [文献書誌] Nomura, F.: "Endotoxin tolerance in mouse peritoneal macrophages correlates with downregulation of surface Toll-like receptor 4 expression."J.Immunol.. 164. 3476-3479 (2000)

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  • [文献書誌] Hoshino, K.: "Absence of IL-1 receptor-related T1/ST2 does not affect T helper cell type 2 development and its effector function."J.Exp.Med.. 190. 1541-1548 (1999)

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  • [文献書誌] Kaisho, T.: "Impairment of natural killer cytotoxic activity and interferon-γ production in C/EBPγ-deficient mice."J.Exp.Med.. 190. 1673-1582 (1999)

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  • [文献書誌] Takeuchi, O.: "Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of Gram-negative and Gram-positive bacterial cell wall components."Immunity. 11. 443-451 (1999)

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  • [文献書誌] Chapman, R.S.: "Suppression of epithelial apoptosis and delayed mammary gland involution in mice with a conditional knockout of Stat3."Genes.Dev.. 13. 2604-2616 (1999)

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  • [文献書誌] Sano, S.: "Keratinocyte-specific ablation of Stat3 exhibits impaired skin remodeling, but does not affect skin morphogenesis."EMBO J.. 18. 4657-4668 (1999)

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  • [文献書誌] Tsutsui, H.: "Caspase-1-independent Fas/Fas ligand-mediated IL-18 secretion from macrophages causes acute liver injury in mice."Immunity. 11. 359-367 (1999)

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  • [文献書誌] Kawai, T.: "Unresponsiveness of MyD88-deficient mice to endotoxin."Immunity. 11. 115-122 (1999)

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  • [文献書誌] Takeda, K.: "Limb and skin abnormalities in mice lacking IKKα."Science. 284. 313-316 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Riley, J.K.: "Interleukin-10 receptor signaling through the JAK-STAT pathway : requirement for two distinct receptor derived signals for anti-inflammatory action."J.Biol.Chem.. 274. 16523-16531 (1999)

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  • [文献書誌] Hoshino, K.: "Generation of IL-18-receptor-deficient mice : evidence for IL-1Rrp as an essential IL-18 binding receptor."J.Immunol.. 162. 5041-5044 (1999)

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  • [文献書誌] Hoshino, K.: "Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to LPS : evidence for TLR4 as the Lps gene product."J.Immunol.. 162. 3749-3752 (1999)

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  • [文献書誌] Takeda, K.: "Enhanced Th1 activity and development of chronic enterocolitis in mice devoid of Stat3 in macrophages and neutrophils."Immunity. 10. 39-49 (1999)

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  • [文献書誌] Takeda,K.: "STAT family of transcription factors in cytokine-mediated biological responses."Cytokine Growth Factor Rev.. 11. 199-207 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nomura,F.: "Endotoxin tolerance in mouse peritoneal macrophages correlates with downregulation of surface Toll-like receptor 4 expression."J.Immunol.. 164. 3476-3479 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yokozeki,H.: "Signal transducer and activator of transcription 6 is essential for the induction of contact hypersensitivity."J.Exp.Med.. 191. 995-1004 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sansonetti,P.J.: "Caspase-1 activation of IL-1β and IL-18 are essential for Shigella flexneri induced inflammation."Immunity. 12. 581-590 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hemmi,H.: "A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA."Nature. 408. 740-745 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Sato,S.: "Synergy and cross-tolerance between Toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4-mediated signaling pathways."J.Immunol.. 165. 7096-7101 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Takeda K.: "Enhanced Th1 activity and development of chronic enterocolitis in mice devoid of Stat3 in macrophages and neutrophils"Immunity. 10. 39-49 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sano S.: "Keratinocyte-specific ablation of Stat3 exhibits impaired skin remodeling, but does not affect skin morphogenesis"EMBO J.. 18. 4657-4668 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Chapman R.S.: "Suppression of epithelial apoptosis and delayed mammary gland involution in mice with a conditional knockout of Stat3"Genes Dev.. 13. 2604-2616 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takeda K.: "Limb and skin abnormalities in mice lacking IKKα"Science. 284. 313-316 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kawai T.: "Unresponsiveness of MyD88-deficient mice to endotoxin"Immunity. 11. 115-122 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi O.: "Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of Gram-negative and Gram-positive bacterial cell wall components"Immunity. 11. 443-451 (1999)

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      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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