アポトーシス抑制分子であるEATの疾病に対する分子機構の解明、

• 研究課題/領域番号: 11670192
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 梅澤 明弘 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (70213486)
• 研究分担者: 福間 真理子 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (60101995) ; 秦 順一 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90051614)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2000年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 1999年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: アポトーシス / mcl-1 / トランスジュニック・マウス / 抗癌剤 / 膵ラ氏島 / トランスジェニック・マウス / EAT

研究概要

EATの発現を種々の癌細胞において検討した.EATは,ヒト胎児性癌細胞から単離した分化関連分子であるが,胎児性癌細胞がアポトーシスに陥る過程とEATの発現を詳細に明らかにした.アポトーシスに陥る過程とEATの発現は,逆相関にあった.また,白血病細胞においては,activin AによりEATの発現は減少し,同時にアポトーシスに陥る.EATを高発現させることによりそのアポトーシスは阻害できることから,EATはアポトーシスに対し抑制的に機能することを明らかにした.ジャンピング転座を有する白血病では,EATが高発現しており,その抗がん剤に対する抵抗性がEATの高発現によることが予想された.試験管内においてEATは,種々の抗癌剤の耐性能を上昇させる,一方,EATがp53によらない経路でシスプラチンによるアポトーシスを抑制することを明確に示した.このことは,p53の変異の有無に係わらず,腫瘍に対しEATが抗癌剤の耐性能を寄与していることを意味する.さらにシスプラチンが適応される睾丸腫瘍,卵巣腫瘍,前立腺癌,神経芽腫において,腫瘍の予後とEATの発現量の関係を明確にした.ヒトEATトランスジェニック・マウスでは,EATがアポトーシスを抑制することで,膵ラ氏島の過形成を生じた.EATによって過形成となった膵ラ氏島は,糖負荷試験によって正常の反応を示し,EATはβ細胞の機能を保ったまま,アポトーシスは抑制する.この膵ラ氏島のβ細胞のアポトーシス抑制機構より詳細に明らかにした.

研究成果

• [文献書誌] Sano, M., Umezawa, A., Abe, H., Akatsuka, A., Nonaka, S., Shimizu, H., Fukuma, M., Hata, J-i.: "EAT/mcl-1 expression in the human embryonal carcinoma cells undergoing differetiation and apoptosis."Exp Cell Res. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Fukuchi, Y., Kizaki, M., Yamato, K., Kawamura, C., Umezawa, A., Hata, J-i., Nishihara, T.and Ikeda, Y.: "Mcl-1, an early-induction molecule, modulates activin A-induced apoptosis and differentiation of CML cells."Oncogene. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sano, M., Umezawa, A., Suzuki, A., Shimoda, K., Fukuma, M., and Hata, J-i: "Involvement of EAT/mcl-1, an anti-apoptotic bcl-2 related gene, in murine embryogenesis and human development."Exp.Cell Res.. 259(1). 127-139 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Wakabayashi, K., Saito, H., Ebinuma, H., Saito, Y., Takagi, T., Nakamura, M., Umezawa, A., Hata, J., and Ishii, H.: "Bcl-2 related proteins are dramatically induced at the early stage of differentiation in human liver cancer cells by a histone deacetylase inhibitor projecting an antiapoptotic role during this period."Oncol Rep.. 7(2). 285-288 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki, A., Umezawa, A., Sano, M., Nozawa, S., and Hata, J-i: "Involvement of EAT/mcl-1, a bcl-2 related gene, in the apoptotic mechanisms undering human placental development and maintenance."Placenta.. 21(2). 177-183 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Okita, H., Umezawa, A., Fukuma, F., Ando, T., Urano, F., Sano, M., Nakata, Y., Mori, T., and Hata, J-i: "Acute myeloid leukemia possessing jumping translocation is related to highly elevated levels of EAT/mcl-1, a Bcl-2 related gene with anti-apoptotic functions."Leukemia Res.. 24(1). 73-77 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Matsushita, K., Umezawa, A., Iwanaga, S., Oda, T., Okita, H., Kimura, K., Shimada, M., Tanaka, M., Sano, M., Ogawa, M., and Hata, J-i: "The EAT/mcl-1 gene, an inhibitor of apoptosis, is up-regulated in the early stage of acute myocardial infarction."Biochim Biophys Acta.. 1472(3). 471-478 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Okita,H.: "Acute myeloid leukemia possessing jumping translocation is related to highly elevatedlevels of EAT/mcl-1, a Bcl-2 relatedgene with anti-apoptoticfunctions"Leukemia Res.. 24(1). 73-77 (2000)
• [文献書誌] Suzuki,A.: "Involvement of EAT/mcl-1,a bcl-2 relatedgene, in the apoptoticmechanisms underlying human placental development and maintenance."Placenta,. 21(2). 177-183 (2000)
• [文献書誌] Wakabayashi,K.: "Bcl-2 related proteins are dramatically induced at the early stage of differentiation in human liver cancer cells by a histone deacetylase inhibitor projecting an anti-apoptotic role during this period."Oncel Rep.. 7(2). 285-288 (2000)
• [文献書誌] Sano,M.: "Involvement of EAT/mcl-1, an anti-apoptotic bcl-2 related gene, in murine embryogenesis and human development."Cell Res.. 259(1). 127-139 (2000)
• [文献書誌] Fukuchi,Y.: "Mcl-1, an early-induction molecule, modulates activin A-induced apoptosis and differentiation of CML cells."Oncogene. (in press).
• [文献書誌] Sano,M.: "EAT/mcl-1 expression in the human embryonalcarcinoma cells under going differetiation and apoptosis."Exp Cell Res. (in press).
• [文献書誌] A.Suzuki et al.: "Involvement of EAT/mcl-1,a bcl-2 related gene, in the apoptotic mechanisms underly human placental development and mathtenance"Placenta. (印刷中).
• [文献書誌] K.Matsushita et al.: "The EAT/mcl-1 gene, an inhibitor of apoptosis ,is up-regulated in the early stage of acute myocardial infarction"Biochim Biophys Acta. 1472. 471-478 (1999)
• [文献書誌] H.Okita et al .: "Acute myeloid leukemia possessing jumping translocation is related to highly elevated levels of EAT/mcl-1, a Bcl-2 related gene with anti-apoptotic functions"Leukemia Res. 24. 73-77 (2000)
• [文献書誌] Y.Fukuchi et al.: "Human acute myeloblastic leukemia-ascites model using the human GM-CSF and IL-3-releasing transgenic SCID mice"Ann. Hematol.. 78. 223-231 (1999)
• [文献書誌] R.Fukuzawa et al .: "High frequency of in activation of the imprinted H19 gene in "sporadic"hepatoblastoma"Int. J. Cancer. 82. 490-497 (1999)
• [文献書誌] S.Makino et al .: "Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro"J.Clin. Invest.. 103. 697-705 (1999)