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芳香族炭化水素化合物受容体遺伝子ノックアウトマウスでの発癌感受性に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 11670205
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 実験病理学
研究機関東京大学

研究代表者

中鶴 陽子  東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (00237314)

研究分担者 小田 秀明  東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (40214142)
石川 隆俊  大学評価・学位授与機, 構, 教授 (30085633)
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2000年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
1999年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワードAhR遺伝子 / 遺伝子ノックアウトマウス / ベンツピレン / ジメチルベンツアントラセン / ジベンゾ[a,l]ピレン / CYP1A1 / CYP1B1 / プログレッション / 発がん感受性 / 芳香族炭化水素 / p450CYP1A1 / 薬物代謝酵素 / 転写誘導
研究概要

環境汚染物質として注目されているダイオキシン類及び芳香族炭化水素類(PAH)は細胞内PAH受容体(Aryl-hydrocarbon receptor;AhR)と会合後、核内へ移行し、Aryl-hydrocarbon nuclear translo catorと複合体を形成し薬物代謝酵素CYP1A1等の遺伝子の転写誘導を行う。PAH自体はDNA結合性が無く、CYP1A1、CYP1B1により代謝を受け、究極発癌性物質へと転換し、DNA付加体を形成する。本研究はAhR遺伝子ノックアウトマウス(AhRマウス)を用い、発癌性PAH類ベンツピレン(BP)、ジメチルベンツアントラセン(DMBA)、ジベンゾ[a,l]ピレン(DB[a,l]P)の3種についてAhRを介した遺伝子活性化経路のマウス皮膚発がん実験系に及ぼす効果について検討を行した。(1)BP;野生型正常マウスではBPの週一回連続塗布実験及び皮下注射による肉腫誘発実験の両実験で90%以上に腫瘍発生が観察されたが、AhRマウスは、全く腫瘍が誘発されなかった。(2)DMBA:野生型マウスは実験開始後11週からパピローマが観察されたが、AhRマウスでは2週間遅れ腫瘍発生が認められた。25週後の発生頻度は同程度となり、有意差は認められなかった。(3)DB[a,l]P;DB[a,l]Pの2回塗布により野生型マウスは皮膚毒性の為潰瘍及び過形成が認められたが、AhRマウスは全く反応を示さなかった。DB[a,l]P塗布6日後のS期細胞数増加もまた、AhRマウスは有意に抑制された。腫瘍誘発実験では野生型正常マウスの腫瘍発生率は扁平上皮癌を含む100%であった。しかし、AhRマウスの腫瘍発生は一月遅れで、24週後では30%の発生率であり、全て良性パピローマであった。以上AhRマウスでの発癌は有意に抑制されていた。興味深いことに発癌実験条件で塗布した皮膚でのDNA付加体量は同程度を示していた。そこで、再度CYP1A1,CYP1B1の発現を増幅サイクル数を増やしたRT-PCR法を行った結果、AhRとは無関係にDB[a,l]P投与によりCYP1A1が誘導され、CYP1B1は恒常的に低レベルで発現してDB[a,l]Pを代謝活性化している可能性が示唆された。AhR経路を介したシグナルトランスダクションでの遺伝子活性化経路が発癌のイニシエーションとプロモーション両過程に影響を及ぼすことが明確となった。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書

研究成果

(31件)

すべて その他

すべて 文献書誌

  • [文献書誌] Y.Shimizu,Y.Nakatsuru,T.Ishikawa. et al.: "Benzo[a]pyrene carcinogenicity is lost in mice lacking the aryl hydrocarbon receptor."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 97. 779-782 (2000)

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  • [文献書誌] F,Ide,Y,Nakatsuru,T,Ishikawa. et al.: "In vivo detection of ultraviolet photoproducts and their repair in purkinje cells."Laboratory Investigation.. 80. 465-70 (2000)

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  • [文献書誌] H.Kawate.,T,Ishikawa. et al.: "A defect in a single allelle of the Mlh1 gene causese dissociation of the killing and tumorigenic actions of an alkylatinc carcinogen in methyltransferase deficient mice."Carcinogenesis,. 21. 301-305 (2000)

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  • [文献書誌] Y,Naktatsuru.,T.Ishikawa et al.: "Eel WT1 sequence and expression in Spontaneous Nephroblastomas in Japanese Eel."Gene. 245. 245-51 (2000)

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  • [文献書誌] F,Ide.,Y,Nakatsuru.,T,Ishikawa et al.: "Mice deficient in the nucleotide excision repair gene XPA have elevated sensitivity to benzo[a]pyrene induction of lung tumors."Carcinogenesis. 21. 1263-5 (2000)

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  • [文献書誌] X,Qin.,T,Ishikawa and Y,Nakatsuru et al.: "Protection against Malignant Progression of Spontaneously Developing Liver Tumors in Transgenic Mice Expressing O^6-Methylguanine DNA Methyltransferase."Japanese Journal Cancer Research.. 91. 1085-1089 (2000)

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  • [文献書誌] T.Ishikawa., T,Kadowaki. et al.: "Increased insulin sensitivity and hypoglysaemia in mice lacking the p85 α subunit of phosphoinositide 3-kinase."Nature Genetics. 21. 230-240 (1999)

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  • [文献書誌] T.Ishikawa et al.: "Immunohistochemical and molecular analysis of giant cell carcinoma of the pancreas : a report of three cases."Pancreas. 18(3). 308-315 (1999)

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  • [文献書誌] T.Ishikawa., Y.Nakatsuru et al.: "Inhibition DMBA initiation of skin cancer by IP6 in vivo initiation-promotion model."Anticancer Research. 19. 3749-3752 (1999)

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  • [文献書誌] T,Kawada., T.Ishikawa., Y.Nakatsuru et al.: "Precise identification of gene products in hearts after in vivo gene transfection, using sendai virus-coated proteoliposomes."chemical and Biophysical Research Communications. 259. 408-413 (1999)

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  • [文献書誌] H,Nozawa.., Y.Nakatsuru.., T.Ishikawa., et al.: "Loss of transcription factor IRF-1 affects tumor susceptibility in mice carrying the Ha-ras transgene or nullizygosity for p53."Genes & Development. 13. 1240-1245 (1999)

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  • [文献書誌] T.Ishikawa et al.: "Different frequencies of p53 codon-249 hot-spot mutations in hepatocellular carcinomas in jiang-su province of china."Int.J.Cancer. 82. 187-190 (1999)

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  • [文献書誌] Y,Shimizu., Y.Nakatsuru., T.Ishikawa. et al.: "Benzo[a]pyrene carcinogenicity is lost in mice lacking the aryl hydrocarbon receptor."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 97. 779-782 (2000)

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  • [文献書誌] H,Honda., T.Ishikawa., et al.: "Acquired loss of p53 induces blastic transformation in p210^<bcr-abl>-expressing hematopoietic cells : a transgenic study for blast crisis of human CML."Blood. 95. 1144-1150 (2000)

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  • [文献書誌] H,Kawate., T.Ishikawa., et al.: "A defect in a single allelle of the Mlh1 gene causese dissociation of the killing and tumorigenic actions of an alkylatinc carcinogen in methyltransferase-deficient mice."Carcinogenesis. 21. 301-305 (2000)

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  • [文献書誌] Y.Nakatsuru, H,Oda, O,Nikaido and T.Ishikawa et al.: "In vivo detection of ultraviolet photoproducts and their repair in purkinje cells."Lab.Invest.. 80. 465-70 (2000)

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  • [文献書誌] T.Ishikawa. et al.: "Targeted deletion of the H-ras gene defreases tumor formation in mouse skin carcinogenesis."Oncogene. 19. 2951-2956 (2000)

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  • [文献書誌] Y.Naktatsuru., T.Ishikawa. et al.: "Eel WT1 sequence and expression in Spontaneous Nephroblastomas in Japanese Eel."Gene. 245. 245-51 (2000)

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  • [文献書誌] F,Ide., Y.Nakatsuru., T.Ishikawa et al.: "Mice deficient in the nucleotide excision repair gene XPA have elevated sensitivity to benzo[a]pyrene induction of lung tumors."Carcinogenesis. 21. 1263-5 (2000)

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  • [文献書誌] H,Kume., Y.Nakatsuru., T.Ishikawa et al.: "Genetic identification of bilateral primary or metastatic nonpapillary renal cell carcinoma."BJU Int. 86. 208-212 (2000)

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  • [文献書誌] X,Qin., T.Ishikawa and Y.Nakatsuru et al.: "Protection against Malignant Progression of Spontaneously Developing Liver Tumors in Transgenic Mice Expressing O^6-Methylguanine DNA Methyltransferase."Jpn J.Cancer Res.. 91. 1085-1089 (2000)

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  • [文献書誌] Y.Shimizu,Y.Nakatsuru,T.Ishikawa. et al.: "Benzo[a]pyrene carcinogenicity is lost in mice lacking the aryl hydrocarbon receptor."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 97. 779-782 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] F,Ide,Y.Nakatsuru,T.Ishikawa. et al.: "In vivo detection of ultraviolet photoproducts and their repair in purkinje cells."Laboratory Investigation.. 80. 465-70 (2000)

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  • [文献書誌] H,Kawate.,T.Ishikawa. et al.: "A defect in a single allelle of the Mlh1 gene causese dissociation of the killing and tumorigenic actions of an alkylatinc carcinogen in methyltransferase- deficient mice."Carcinogenesis,. 21. 301-305 (2000)

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  • [文献書誌] Y.Naktatsuru.,T.Ishikawa et al.: "Eel WT1 sequence and expression in Spontaneous Nephroblastomas in Japanese Eel."Gene. 245. 245-51 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] F,Ide.,Y.Nakatsuru.,T.Ishikawa et al.: "Mice deficient in the nucleotide excision repair gene XPA have elevated sensitivity to benzo[a]pyrene induction of lung tumors."Carcinogenesis. 21. 1263-5 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] X,Qin.,T.Ishikawa and Y.Nakatsuru et al.: "Protection against Malignant Progression of Spontaneously Developing Liver Tumors in Transgenic Mice Expression O^6-Methylguanine DNA Methyltransferase."Japanese Journal Cancer Research.. 91. 1085-1089 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] T, Ishikawa, Y, Nakatsuru, et al.: "Inhibition DMBA initiation of skin cancer by IP6 in vivo initiation-promotion model"Anticancer Reseach. 19. 3479-3752 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] T. Kawada, Y, Nakatsuru, et al.: "Precise identification of gene products in hearts after in vivo gene transfection, using sendai virus-coated proteoliposomes"Biochemical and Biophysical Research Communications. 259. 408-413 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] H. Nozawa, Y. Nakatsuru, et al.: "Loss of transcription facor IRF-1 affects tumor susceptibility in mice carrying the Ha-ras transgene or nullizygosity for p53"Genes & Development. 13. 1240-1245 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Y. Shimizu, Y. Nakatsuru, et al.: "Benzo [a] pyrene carcinogenicity is lost in mice lacking the aryl hydrocarbon receptor"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97(2). 779-782 (2000)

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公開日: 1999-03-31   更新日: 2016-04-21  

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