放射線高感受性マウスを用いた放射線発がんの特性と発がん機構の解析

• 研究課題/領域番号: 11670233
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 独立行政法人放射線医学総合研究所
• 研究代表者: 荻生 俊昭 独立行政法人放射線医学総合研究所, 放射線安全研究センター・低線量生体影響プロジェクト, プロジェクトリーダー (40106183)
• 研究分担者: 辻 秀雄 独立行政法人放射線医学総合研究所, 放射線安全研究センター・低線量生体影響プロジェクト, チームリーダー (40163795) ; 石井 洋子 独立行政法人放射線医学総合研究所, 放射線安全研究センター・低線量生体影響プロジェクト, 主任研究員 (70159672) ; 島田 義也 独立行政法人放射線医学総合研究所, 放射線安全研究センター・低線量生体影響プロジェクト, サブプロジェクトリーダー (10201550) ; 西村 まゆみ 独立行政法人放射線医学総合研究所, 放射線安全研究センター・低線量生体影響プロジェクト, 主任研究員 (70218204) ; 鵜飼 英樹 独立行政法人放射線医学総合研究所, 放射線安全研究センター・低線量生体影響プロジェクト, (研究協力者)科学技術特別研究員
• 研究期間 (年度): 1999 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2001年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2000年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 1999年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: 放射線発がん / C.B-17-Scidマウス / DNA損傷修復能 / DNA-PKcs / C.B-17マウス / 胸腺リンパ腫 / Notch 1 / 遺伝子変異 / 放射線発ガン / Notch1 / 遺伝子欠失 / 骨髄移植 / Y染色体

研究概要

ScidマウスはDNA-PKcsの異常により免疫不全を有すると共に放射線感受性が高く、ヒトの末梢血管拡張性運動失調症(AT)に類似した症状を示す。このScidマウスは放射線発がん感受性が高かったことから、放射線発がんの特性および放射線発がん機構を解析することを目的とした。まず、Scidマウス、C.B-17マウスおよび交雑初代(F1)マウスにγ線を照射し、発がん性を検討した。照射されたScidマウスでは胸腺リンパ腫の発生が高率であったが、C.B-17マウスとF1マウスでは低かった。また、γ線照射後Scidマウスに野生型マウスの骨髄を移植して胸腺リンパ腫の発生を抑制し、その他の組織の放射線発がん感受性を検討したが有意に増加する腫瘍はなかった。さらに遺伝的背景の異なるC3H Scidマウスを用いて放射線感受性と放射線発がん感受性を解析したところ、C.B-17 Scidマウスに比べて放射線感受性も発がん感受性も高い可能性が示され、これらの感受性を修飾する遺伝子が存在することが示唆された。次に、発生した胸腺リンパ腫において変異している遺伝子の検索を行った。この結果、細胞膜貫通型受容体をコードするNotch1遺伝子に高率な変異が認められた。この遺伝子のゲノム構造を解析したところ、45.6kbにわたって存在し、34個のエクソンを有していた。胸腺リンパ腫では放射線誘発リンパ腫発生抵抗性のSTSマウスやC.B-17マウスでの再構成は20%であるのに対し、高線量で誘発したScidマウスの胸腺リンパ腫では高率に、遺伝子内欠失、IAPの挿入、遺伝子内逆位などの変異が認められた。さらに、ゲノムの再編成に伴う異常なmRNAの産生と異常たんぱく質が産生されることが証明され、Notch1遺伝子は、放射線誘発胸腺リンパ腫の発生に関して情報伝達系の恒常的活性化を通してがん遺伝子として作用することが強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Spectrum of Znfn1a1 (Ikaros) inactivation and its association with loss of heterozygosity in radiogenic T-cell lymphomas in susceptible B6C3F1 mice. (2002)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma, S., Nishimura, M., Sasanuma, S., Mita, K., Suzuki, G., Katsura, Y., Sado, T., Shimada, Y.
  • 雑誌名: Radiat.Res. 157 ページ: 331-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characteristic association of K-ras gene mutation with loss of heterozygosity in X-ray-induced thymic lymphomas of B6C3F1 mice. (2001)
  • 著者名/発表者名: Yoshiya Shimada, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Radiation Biology 77 ページ: 465-473
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reduced sensitivity to and ras mutation spectrum of N-ethyl-N-nitrosourea-induced thymic lymphomas in adult C.B-17 Scid mice. (2001)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Nishimura, et al.
  • 雑誌名: Mutation Research 486 ページ: 275-283
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Single nucleotide instability without microsatellite instability in rat mammary carcinomas. (2001)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, N., Okochi, E., Y.Shimada, Y., Yanagihara, K., Yoshida, M., Takahashi, S., Mochizuki, M., Sugimura, T., Nagao, M., Ushijima, T
  • 雑誌名: Cancer Res. 61 ページ: 2632-2640
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characteristic association of K-ras gene mutation with loss of heterozygosity in X-ray-induced thymic lymphomas of B6C3F1 mice. (2001)
  • 著者名/発表者名: Shimada, Y., Nishimura, M., Kakinuma, S., Ogiu, T., Suzuki, G., Nakata, Y., Sasanuma, S., Mita, K., Sado, T.
  • 雑誌名: Int.J.Radiat.Biol. 77 ページ: 465-473
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduced sensitivity to and ras mutation spectrum of N-ethyl-N-nitrosourea-induced thymic lymphomas in adult C.B-17 Scid mice. (2001)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, M., Kakinuma, S., Wakana, S., Mita, K., Sado, T., Ogiu, T., Shimada, Y.
  • 雑誌名: Mutat.Res. 486 ページ: 275-283
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] OK-432 reduces mortality and bacterial translocation in irradiated and granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)-treated mice. (2001)
  • 著者名/発表者名: Nose, M., Uzawa, A., Ogiu, T., Suzuki, G.
  • 雑誌名: J.Radiat.Res. 42 ページ: 191-200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Absence of linkage between radiosensitivity and the predisposing Atp7b gene mutation for heritable hepatitis in the LEC rat. (2000)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Ogiu, et al.
  • 雑誌名: Radiation Research 154 ページ: 113-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Radiation-associated loss of heterozygosity at the Znfn1a1 (Ikaros) locus on chromosome 11 in murine thymic lymphomas. (2000)
  • 著者名/発表者名: Yoshiya Shimada, et al.
  • 雑誌名: Radiation Research 154 ページ: 293-300
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Absence of linkage between radio sensitivity and the predisposing Atp7b gene mutation for heritable hepatitis in the LEC rat. (2000)
  • 著者名/発表者名: Ogiu, T., Nishimura, M., Watanabe, F., Ukai, H., Ishii-Ohba, H., Shimada, Y., Tsuji, H., Sakurai, J., Hino, O.
  • 雑誌名: Radiat.Res. 154 ページ: 113-116
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Radiation-associated loss of heterozygosity at the Znfn1a1 (Ikaros) locus on chromosome 11 in murine thymic lymphomas. (2000)
  • 著者名/発表者名: Shimada, Y., Nishimura, M., Kakinuma, S., Okumoto, M., Shiroishi, T., Clifton, K.H., Wakana, S.
  • 雑誌名: Radiat.Res. 154 ページ: 293-300
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Low frequency of ras gene mutation in spontaneous and gamma-ray-induced thymic lymphomas of scid mice. (1999)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Nishimura, et al.
  • 雑誌名: Radiation Research 151 ページ: 142-149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Low frequency of ras gene mutation in spontaneous and gamma-ray-induced thymic lymphomas of Scid mice. (1999)
  • 著者名/発表者名: Nishimura, M., Wakana, S., Kakinuma, S., Mita, K., Ishii, H., Kobayashi, S., Ogiu, T., Sado, T., Shimada, Y.
  • 雑誌名: Radiat.Res. 151 ページ: 142-149
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased sensitivity of scid heterozygous mice to ionizing radiation. (1997)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Kobayashi, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Radiation Biology 72 ページ: 537-545
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Proceedings of International Symposium on Radiation and Homeostasis (2002)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Ogiu, et al.
  • 出版者: Elsevier Science, Netherlands (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shigeru Kobayashi, et al.: "Increased sensitivity of scid heterozygous mice to ionizing radiation"International Journal of Radiation Biology. 72. 537-545 (1997)
• [文献書誌] Mayumi Nishimura, et al.: "Low frequency of ras gene mutation in spontaneous and gamma-ray-indticed thymic lymphomas of scid mice"Radiation Research. 151. 142-149 (1999)
• [文献書誌] Toshiaki Ogiu, et al.: "Absence of linkage between radiosensitivity and the predisposing Atp7b gene mutation for heritable hepatitis in the LEC rat"Radiation Research. 154. 113-116 (2000)
• [文献書誌] Yoshiya Shimada, et al.: "Radiation-associated loss of heterozygosity at the Znfnlal (Ikaros)locus on chromosome 11 in murine thymic lymphomas"Radiation Research. 154. 293-300 (2000)
• [文献書誌] Yoshiya Shimada, et al.: "Characteristic association of K-ras gene mutation with loss of heterozygositv in X-ray-induced thymic lymphomas of B6C3F1 mice"International Journal of Radiation Biology. 77. 465-473 (2001)
• [文献書誌] Mayumi Nishimura, et al.: "Reduced sensitivity to and ras mutation spectrum of N-ethyl-N-nitrosourea-induced thymic lymphomas in adult C.B-17 Scid mice"Mutation Research. 486. 275-283 (2001)
• [文献書誌] Toshiaki Ogiu, et al.: "Proceedings of International Symposium on Radiation and Homeostasis"Elsevier Science, Netherlands(印刷中). (2002)
• [文献書誌] Kobayashi,S.: "Increased sensitivity of scid heterozygous mice to ionizing radiation."Int.J.Radiat.Res.. 72. 537-545 (1997)
• [文献書誌] Kinebuchi,M.: "Deviated overexpression of TCR-β, TCR-γ, CD-4, and CD-8 on thymic lymphomas induced by 1-propyl-1-nitrosourea."Journal of Immunology. 159. 748-756 (1997)
• [文献書誌] Watanabe,H.: "Comparison of tumorigenesis between accelerated haevy ion and X-rays in B6C3F1 mice."Journal of Radiation Research. 39. 93-100 (1998)
• [文献書誌] Nishimura,M.: "Low frequency of ras gene mutation in spontaneous and gamma-ray-induced thymic lymphomas of scid mice."Radiation Research. 151. 142-149 (1999)
• [文献書誌] Ogiu,T.: "Absence of linkage between radiosensitivity and the predisposing Atp7b gene mutation for heritable hepatitis in the LEC rat."Radiation Research. 154. 113-116 (2000)
• [文献書誌] Shimada,Y..: "Characteristic association of K-ras gene mutation with loss of heterozygosity in X-ray-induced thymic lymphomas of B6C3F1 mice."Int.J.Radiat.Res.. (印刷中). (2001)
• [文献書誌] Ogiu,T.: "Comparative Evaluation of Environmental Toxicants (ed.by J.Inaba and Y.Nakamura)"Kodansha Scientific Ltd.,Tokyo. 311 (1998)
• [文献書誌] Ogiu,T.: "Proceedings of the International Symposium on Biological Effects of Low Dose Radiation (ed.by F.Sato,Y.Yamada,J.Onodera)"Institute of Environmental Sciences, Aomori. 249 (2000)
• [文献書誌] Kobayashi S.: "Increased sensitivity of scid heterozygous mice to ionizing radiation"Int.J.Radiat.Res.. 72. 537-545 (1997)
• [文献書誌] Kinebuchi M.: "Deviated overexpression of TCR-β,TCR-γ,CD-4,and CD-8 on thymic lymphomas induced by 1-propyl-1-nitrosourea"Journal of Immunology. 159. 748-756 (1997)
• [文献書誌] Watanabe H.: "Comparison of tumorigenesis between accelerated haevy ion and X-rays in B6C3F1 mice"Journal of Radiation Research. 39. 93-100 (1998)
• [文献書誌] Nishimura M.: "Low frequency of ras gene mutation in spontaneous and gamma-ray-induced thymic lymphomas of scid mice"Radiation Research. 151. 142-149 (1999)
• [文献書誌] 石井洋子: "Scidマウスの放射線感受性と発がん感受性"放射線科学. 42(Supple). 70-75 (1999)
• [文献書誌] Ogiu T.: "Absence of linkage between radiosensitivity and the predisposing Atp7b gene mutation for heritable hepatitis in the LEC rat"Radiation Research. (印刷中).
• [文献書誌] Ogiu T.: "Comparative Evaluation of Environmental Toxicants (ed.by J.Inaba and Y.Nakamura)"Kodansha Scientific Ltd.,Tokyo. 311 (1998)
• [文献書誌] Ogiu T.: "Proceedings of the International Symposium on Biological Effects of Low Dose Radiation (ed.by F.Sato)"Institute of Environmental Sciences,Aomori(in press).