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アトピー原因遺伝子の同定とその機能解析に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 11670323
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 免疫学
研究機関佐賀医科大学 (2000)
九州大学 (1999)

研究代表者

出原 賢治  佐賀医科大学, 医学部, 教授 (00270463)

研究分担者 久保 允人  東京理科大学, 生命科学研究所, 助教授 (40277281)
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2000年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1999年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードインターロイキン13 / アレルギー / 一塩基多型 / 気管支喘息 / シグナル伝達 / インターロイキン13レセプター / Tyk2 / STAT3 / インターロイキン4 / 気道
研究概要

IL-13遺伝子のアレルギー疾患発症における遺伝学的意義について検討した。IL-13遺伝子上における一塩基多型(SNP)の有無をSSCP法で解析し、110番目のアミノ酸がアルギニンからグルタミンに置換されるSNPが存在することを同定した。次に、グループ別した気管支喘息患者、正常者由来の遺伝子におけるこのSNPの出現頻度の解析を行い、その結果、日本人、イギリス人のどちらのグループにおいてもアトピー性、非アトピー性に関わらず、喘息患者においてグルタミンの出現頻度が高くなっていることが明かとなった。また血中IL-13値も、グルタミン型においてアルギニン型に比べて高かった。これらのことより、IL-13遺伝子は喘息の原因遺伝子の一つであると考えられた。
IL-13の肺組織における標的細胞を同定するために、抗IL-13Rα1モノクローナル抗体を作製し、免疫染色を行った。その結果、IL-13Rの構成成分であるIL-13Rα1とIL-4Rαは、ともに気道上皮細胞と気管支平滑筋に高発現していていることが判明し、これらがIL-13の主要な標的細胞であることが明かとなった。
さらに、種々のIL-13Rα1を細胞株に発現させて、IL-13のシグナル伝達経路を解析した。その結果、IL-13Rα1の膜貫通部分に近いBox1領域にチロシンキナーゼであるTyk2が結合すること、IL-13刺激により転写因子であるSTAT3がSTAT6に加えて活性化されること、IL-13Rα1のC末側のチロシン残基にSTAT3が結合することなどが判明した。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (61件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (61件)

  • [文献書誌] Izuhara K: "The Signal Transduction via the Interleukin-4 Receptor and Its Correlation with Atopy."Int.J.Mol.Med.. 3. 3-10 (1999)

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  • [文献書誌] Kanai N: "A "G" to"A" Transition at the Last Nucleotide Mutation of Exon 6 of the γc Gene (868G→A).May Result in Either a Splice or Missense Mutation in Patients with X-Linked Severe Combined Immunodeficiency."Hum.Genet.. 104. 36-42 (1999)

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  • [文献書誌] Mitsuyasu H: "Dominant Effect of lle50Val Variant of the Human Interleukin-4 Receptor α Chain in lgE Synthesis."J.Immunol.. 162. 1227-1231 (1999)

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  • [文献書誌] Arinobu Y: "Antagonistic Effects of an Alternative Splice Variant of Human IL-4, IL-4δ2, on IL-4 Activities in Human Monocytes and B Cells."Cell.Immunol.. 191. 161-167 (1999)

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  • [文献書誌] Izuhara K: "Association of the Interleukin-4 Receptor α Chain with p47phox, an Activator of the Phagocyte NADPH Oxidase in B cells."Mol.Immunol.. 36. 45-52 (1999)

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  • [文献書誌] Akaiwa M: "Hakata Antigen, a New Member of the Ficolin/Opsonin p35 Family, Is a Novel Human Lectin Secreted into Bronchus/Alveolus and Bile."J.Histochem.Cytochem.. 47. 777-786 (1999)

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  • [文献書誌] Yamaoka K: "Selective DNA-Binding Activity of IL-10-Stimulated STAT Molecules in Human Monocytes."J.Interferon Cytokine Res.. 19. 679-685 (1999)

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  • [文献書誌] Izuhara K: "Emerging Therapeutic Targets in Allergy : L-4Rα and St at 6."Emerging ther apeutic targets. 3. 381-389 (1999)

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  • [文献書誌] Nemoto Y: "Differential Effects of Interleukin-4 and Interleukin-10 on Nitric Oxide Production by Murine macrophages."Inflammation Research. 48. 643-650 (1999)

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  • [文献書誌] Shirakawa T: "Atopy and Asthma : Genetic Variants of IL-4 and IL-13 Signalling."Immunol.Today. 21. 60-64 (2000)

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  • [文献書誌] Heinzmann A: "Genetic Variants of IL-13 Signalling and Human Asthma and Atopy."Hum.Mol.Genet.. 9. 549-559 (2000)

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  • [文献書誌] Kojima M: "Direct Effect of Lipopolysaccharide on Prostaglandin E2 Production by Colon Carcinoma through. Nuclear Factor-κB Activation and Cyclooxygenase-2 Induction."Oncogene. 19. 1225-1231 (2000)

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  • [文献書誌] Gao P-S: "Variants of STAT6(signal transducer and activator of transcription 6) in atopic asthma."J.Med.Genet.. 37. 380-382 (2000)

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  • [文献書誌] Arinobu Y: "Augmentation of signal transducer and activation of transcription (STAT)6 and STAT3 Expression in Stimulated B and Cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 277. 317-324 (2000)

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  • [文献書誌] Takabayashi A: "Association between Childhood Atopic Asthma and Polymorphisms of Three Candidate Genes : Interleukin-4 Receptor, Interleukin-4 Promoter and FcεReceptor Genes."Exp.Clin.Immunogenet.. 17. 63-70 (2000)

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  • [文献書誌] Izuhara K: "Recent advances in understanding how interleukin-13 signals are involved in the pathogenesis of bronchial asthma."Arch.Immunol.Therap.Exp.. 48. 505-512 (2000)

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  • [文献書誌] Umeshita-Suyama R: "Characterization of IL-4 and IL-13 signals dependent on the human IL-13 receptor α chain 1 : redundancy of requirement of tyrosine residue for STAT3 activation."Int.Immunol.. 12. 1499-1509 (2000)

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  • [文献書誌] Akaiwa M: "Localization of Human Interleukin-13 Receptor in Non-Hematopoietic Cells."Cytokine. 13. 75-84 (2001)

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  • [文献書誌] Izuhara K: "The Signal Transduction via the Interleukin-4 Receptor and Its Correlation with Atopy."Int.J.Mol.Med.. 3. 3-10 (1999)

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  • [文献書誌] Kanai N: "A "G" to "A" Transition at the Last Nucleotide Mutation of Exon 6 of the gc Gene (868G→A) May Result in Either a Splice or Missense Mutation in Patients with X-Linked Severe Combined Immunodeficiency."Hum.Genet.. 104. 36-42 (1999)

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  • [文献書誌] Mitsuyasu H: "Dominant Effect of Ile50Val Variant of the Human Interleukin-4 Receptor a Chain in IgE Synthesis."J.Immunol.. 162. 1227-1231 (1999)

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  • [文献書誌] Arinobu Y: "Antagonistic Effects of an Alternative Splice Variant of Human IL-4, IL-4d2, on IL-4 Activities in Human Monocytes and B Cells."Cell.Immunol.. 191. 161-167 (1999)

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  • [文献書誌] Izuhara K: "Association of the Interleukin-4 Receptor a Chain with p47phox, an Activator of the Phagocyte NADPH Oxidase in B cells."Mol.Immunol.. 36. 45-52 (1999)

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  • [文献書誌] Akaiwa M: "Hakata Antigen, a New Member of the Ficolin/Opsonin p35 Family, Is a Novel Human Lectin Secreted into Bronchus/Alveolus and Bile."J.Histochem.Cytochem. 47. 777-786 (1999)

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  • [文献書誌] Yamaoka K: "Selective DNA-Binding Activity of IL-10-Stimulated STAT Molecules n Human Monocytes."J.Interferon Cytokine Res.. 19. 679-685 (1999)

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  • [文献書誌] Izuhara K: "Emerging Therapeutic Targets in Allergy : IL-4Ra and Stat6"Emerging therapeutic targets. 3. 381-389 (1999)

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  • [文献書誌] Nemoto Y: "Differential Effects of Interleukin-4 and Interleukin-10 on Nitric Oxide Production by Murine Macrophages."Inflammation Research. 48. 643-650 (1999)

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  • [文献書誌] Shirakawa Y: "Atopy and Asthma : Genetic Variants of IL-4 and IL-13 Signalling."Immunol.Today. 21. 60-64 (2000)

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  • [文献書誌] Heinzmann A: "Genetic Variants of IL-13 Signalling and Human Asthma and Atopy."Hum.Mol.Genet.. 9. 549-559 (2000)

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  • [文献書誌] Kojima M, Morisaki T: "Direct Effect of Lipopolysaccharide on Prostaglandin E2 Production by Colon Carcinoma through Nuclear Factor-kB Activation and Cyclooxygenase-2 Induction."Oncogene. 19. 1225-1231 (2000)

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  • [文献書誌] Gao P-S: "Variants of STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6) in atopic asthma."J.Med.Genet.. 37. 380-382 (2000)

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  • [文献書誌] Arinobu Y: "Augmentation of signal transducer and activation of transcription (STAT)6 and STAT3 Expression in Stimulated B and T Cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 277. 317-324 (2000)

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  • [文献書誌] Takabayashi A: "Association between Childhood Atopic Asthma and Polymorphisms of Three Candidate Genes : Interleukin-4 Receptor, Interleukin-4 Promoter and Fce Receptor Genes."Exp.Clin.Immunogenet.. 17. 63-70 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Izuhara K: "Recent advances in understanding how interleukin-13 signals are involved in the pathogenesis of bronchial asthma."Arch.Immunol.Therap.Exp.. 48. 505-512 (2000)

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  • [文献書誌] Umeshita-Suyama R: "Characterization of IL-4 and IL-13 signals dependent on the human IL-13 receptor a chain 1 : redundancy of requirement of tyrosine residue for STAT3 activation."Int.Immunol.. 12. 1499-1509 (2000)

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  • [文献書誌] Akaiwa M: "Localization of Human Interleukin-13 Receptor in Non-Hematopoietic Cells."Cytokine. 13. 75-84 (2001)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shirakawa T: "Atopy and Asthma : Genetic Variants of IL-4 and IL-13 Signalling."Immunol.Today. 21. 60-64 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Heinzmann A: "Genetic Variants of IL-13 Signalling and Human Asthma and Atopy."Hum.Mol.Genet.. 9. 549-559 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kojima M: "Direct Effect of Lipopolysaccharide on Prostaglandin E2 Production by Colon Carcinoma through Nuclear Factor-κB Activation and Cyclooxygenase-2 Induction."Oncogene. 19. 1225-1231 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Gao P-S: "Variants of STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6) in atopic asthma."J.Med.Genet.. 37. 380-382 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Arinobu Y: "Augmentation of signal transducer and activation of transcription (STAT) 6 and STAT3 Expression in Stimulated B and T Cells."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 277. 317-324 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Takabayashi A: "Association between Childhood Atopic Asthma and Polymorphisms of Three Candidate Genes : Interleukin-4 Receptor, Interleukin-4 Promoter and Fcε Receptor Genes."Exp.Clin.Immunogenet.. 17. 63-70 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Izukara K: "Recent advances in under standing how interleukin-13 signals are involved in the pathogenesis of bronchial asthma."Arch.Immunol.Therap.Exp.. 48. 505-512 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Umeshita-Suyama R: "Characterization of IL-4 and IL-13 signals dependent on the human IL-13 receptor α chain 1 : redundancy of requirement of tyrosine residue for STAT3 activation."Int.Immunol.. 12. 1499-1509 (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Akaiwa M: "Localization of Human Interleukin-13 Receptor in Non-Hematopoietic Cells."Cytokine. 13. 75-84 (2001)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Nobuko Kanai: "A "G" TO "A" transition at the last nucleotide mutation of exon 6 of the γ gene (868G→A) may result in either a splice or missense mutation in patients with X-linked severe combined immuno dificiency"Hom. Genet.. 104. 36-42 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hiromichi Mitsuyasu: "Dominant effect of Ile 50 Val variant of the human interleukin-4 receptor α hain in IgE synthesis"J. Immunal.. 162. 1227-1231 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yojiro Arinibu: "Antagonistic effects of an alternative splice variant of IL-4, IL-4S2, on IL-4 activities in human monocytes and B cells"Cell. Immunol.. 191. 161-167 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kenji Izuhara: "Association the interleukin-4 receptor α chain with p47 phox, an activator of the phagocyte NAPPH oxidase in B cells"Mol. Immunol.. 36. 45-52 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Mina Akaiwa: "Hakata antigen, a new member of the Ficolin/Opsonin p35 family, is a novel human lectin secreted into Bronchus and Bile"J. Histochem. Cytochem.. 47. 777-786 (1999)

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  • [文献書誌] Kunihiro Yamaoka: "Selective DNA-binding activity of IL-10-stimulated STAT molecules in human monocytes"J. Interferon Cytokine Res.. 19. 679-685 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kenji Izuhara: "The signal transduction via the interleukin-4 receptor and its correlation with atopy"Int. J. Mol. Med.. 3. 3-10 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kenji Izuhara: "Emerging therapectic targets in allergy : IL-4R α and STAT6"Emerging therapectic targets. 3. 381-389 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Taro Shirakawa: "Atopy and asthma : genetic variants of IL-4 and IL-13 signalling"Immunol. today. 21. 60-64 (2000)

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  • [文献書誌] Masayuki. Kojima: "Direct effect of lipopolysaccharide on prostaglandin E2 production by colon carcinoma through nuclear facter-κB activation and cyclooxygenase-2 induction"Oncogene. (in press).

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  • [文献書誌] Kbws A. Heinzmann: "Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy"Hum. Mol. Genet.. (in press).

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  • [文献書誌] Akira Takabayashi: "Association between childhood atopic asthma and polymorphisms of three candidate genes : interleukin-4 receptor, interleukin-4 promotor and Fcε receptor genes"Exp. Clin. Immunogenet.. (in press).

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  • [文献書誌] Pei-Song Gao: "Stat6 and atopic asthma"J. Med. Genet.. (in press).

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  • [文献書誌] Kenji Izuhara: "Recent advances in understanding how interleukin-13 signals are involved in the pathogenesis of bronchial asthma"Arch. Immunol. Therap.. (in press).

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  • [文献書誌] Kenji. Izuhara: "Atopy and the human interleukin-4 receptor α chain"J. Allergy Clin. Immunol.. (in press).

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  • [文献書誌] 出原賢治: "IgE-FcaRI-マスト細胞枢軸とサイトカイン(アトピー素因とアレルギー炎症に関与するサイトカイン)"ファーマインターナショナル. 171 (1999)

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      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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