| 研究課題/領域番号 |
11670441
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
内科学一般
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
三崎 義堅 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (60219615)
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| 研究分担者 |
山口 晃弘 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (90261974)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2000年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
1999年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 全身性エリテマトーデス / 強皮症 / 自己免疫疾患 / 自己抗体 / 自己抗原特異的T細胞 / 免疫学的寛容 / 核内抗原 / 卵日アルブミン / 卵白アルブミン / 自己免疫応答 / 自己抗原 / 免疫制御 / 末梢性免疫学的寛容 |
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| 研究概要 |
全身性エリテマトーデスや強皮症などに代表される全身性自己免疫疾患では、抗DNA抗体や抗U1RNP抗体など、全身性に発現する核内分子に対する自己抗体が特徴的である。こうした核内成分に対する抗体産生は、自己抗原特異的なCD4ヘルパーT細胞によって制御されている。しかし、なぜ本来免疫寛容であるはずの自己反応性T細胞が活性化されているかについては不明である。全身性に発現する抗原に対する免疫学的寛容については、胸腺におけるクローン除去による中心性免疫寛容成立に加えて、末梢性にも免疫学的寛容を導入する機序が想定されている。そこで本研究では核内抗原とそれを認識するT細胞レセプターのそれぞれのトランスジェニックマウス(Tg)を用いて、免疫学的寛容導入の機序と、この寛容が破綻した場合の病態の推移を観察することを目的とした。
我々は、卵白アルブミン(OVA)cDNAに核内移行シグナルを付与した核内発現型OVAトランスジェニックマウス(nOVA-Tg)を作成した。まずOVAを認識するT細胞レセプターTgとDO11.10とのダブルTgを作成したところ、胸腺での自己反応性T細胞の削除は完全でなく、末梢で抗クロノタイプ抗体陽性細胞が出現し、さらに自己抗体産生も誘導した。この中心性免疫学的寛容からの逸脱は内在性のα鎖の再構成発現によることをみいだした。
次にnOVATgに、DO11.10T細胞を移入したところ、一過性の増殖の後アナジーとなった。この末梢での自己抗原との出会いとアナジーの誘導は樹状細胞によって担われるということを見出した。核内抗原も共刺激分子を発現している樹状細胞によりCD4陽性T細胞に抗原提示されるが、その抗原提示は免疫寛容を誘導することを確認した。この抗原提示の意義を今後追求する必要がある。
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