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全身性エリテマトーデス患者T細胞に発現されるTCRζ鎖の異常に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 11670455
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 内科学一般
研究機関埼玉医科大学

研究代表者

竹内 勤  埼玉医科大学, 医学部, 教授 (50179610)

研究分担者 天野 宏一  埼玉医科大学, 医学部, 助教授 (00175928)
津坂 憲政  埼玉医科大学, 医学部, 講師 (00245490)
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
3,800千円 (直接経費: 3,800千円)
2000年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
1999年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワードTCRζ鎖 / シグナル伝達 / 自己免疫 / T細胞リセプター / チロシンリン酸化 / autoimmunity
研究概要

TCRζ鎖発現低下によって惹起される上流シグナル伝達の異常を、T細胞膜に存在してシグナル伝達に中心的役割を果たしているraft/GEMに着目して解析した。
1)レクチンなどによって正常人T細胞を刺激すると、細胞質画分に多量に存在するLATがraft/GEM画分に移動するとともにアダプター蛋白、PI-3K、p95vavなどのキナーゼもraft/GEMに移行することが確認された。一方、無刺激T細胞では、細胞質画分のLAT発現は、正常人、SLE T細胞でほぼ同等であったが、正常人T細胞のraft/GEM画分にはLATがリクルートされていなかった。SLE T細胞では、生体内ですでにraft/GEM画分のシグナル伝達は、活性化が持続した状態となり、本来ならフォスファターゼをリクルートして、TCRζ鎖のチロシンリン酸化を脱リン酸化してスイッチオフにするべきところが、TCRζ鎖が発現されていないために負の制御がかからない、可能性が考えられた。
以上、TCRζ鎖は、細胞質、T細胞膜同様、raft/GEM画分にも全く検出されなかった。一方、そのなかで分子足場形成に必須のLATは、正常T細胞と異なり、SLET細胞では、無刺激の状態ですでにraft/GEM画分にチロシンリン酸化を受けた状態で存在しており、同時に複数のアダプター蛋白が会合していた。TCRζ鎖がraft/GEM画分に存在しない事によって、負の制御の標的がなく、持続的な活性化が引き起こされている可能性が示唆された。これによって、インターフェロン-γや、BAFF/zTNF4/BlyS/TALL-1などのサイトカイン産生が亢進し、自己免疫現象を誘導したものと考えられた。
今後、この異常経路を是正するモノクロナール抗体やレセプターアンタゴニストの開発が進めば、より病態に則した、しかも副作用の少ない新規薬剤が生み出される可能性があり、さらなる検討が期待される。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

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  • [文献書誌] Abe T and Takeuchi T.: "Rheumatoid Arthritis and tumor necrosis factor α."J Autoimmunol. (in press,).

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  • [文献書誌] Tsuzaka T,Onoda N,Yoshimoto K,Zhang L,Pang M,Abe T,and Takeuchi T.: "Alternatively spliced 3' untranslated region of TCRζ mRNA in the peripheral blood T cells of systemic lupus erythematosus patients."Int Immunol. (in press,).

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  • [文献書誌] Aoki K,Tanji H,and Takeuchi T.: "Hydronephrosis and convulsion seccondary to non-Hodgkin's lymphoma in a patient with systemic lupus erythematosus."Modern Rheum. (in press,).

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  • [文献書誌] Kanemitsu S,Ihara K,Kira R,Kaku Y,Sakai K,Tsuzaka K,Takeuchi T,and Hara T.: "Complement conponent 9 deficiency is not a susceptibility factor for SLE."Lupus. 456-457 (2000)

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  • [文献書誌] Kawashima M,Yamamura M,Tanial M,Yamauchi,H,Tanimoto T,Kurimoto M,Miyawaki S,Amano T,Takeuchi T,and Makino H.: "Extremely increased levels of IL-18 and IL-18 binding protein in blood circulation of patients with adult still's disease."Artheritis & Rheum. (in press,).

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  • [文献書誌] Tsubota K,Fujita H,Tsuzaka K,and Takeuchi T.: "Mikukicz' disease and Sjogren's syndrome."Invest Opthlmol & Vis Sci. 41. 1666-1673 (2000)

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  • [文献書誌] 竹内勤: "膠原病診療血管炎を伴う関節リウマチ"診断と治療社(東京). (2000)

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  • [文献書誌] 竹内勤: "成人発症スティル病今日の治療指針"医学書院(東京). (2000)

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  • [文献書誌] Mori S, Maruyama H, Ito I, Tokuhira M, Koide J, Takeuchi T, Itoyama S, Masunaga A, Fukushima M, Suzuki H, and Abe T.: "Diggnosis of measeles viral pneumonia in a patient with Hodgkinls disease by reverse transcription-polymerase chain reaction of serum."Intern J of Hematology. 68. 327-331 (1999)

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  • [文献書誌] Fujihara T, Fujita H, Tsubota K, Saito K, Abe T, and Takeuchi T.: "Destruction of lacrimal glands by CD8+aEb7+ T lymphocytes in patients with Sjgrenls syndrome."J Immunol. 163. 2226-35 (1999)

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  • [文献書誌] Amano K, Maruyama H, and Takeuchi T.: "Nosocomial pneumonia likely caused by stenotrophomonas maltophilia in two patients with polymyositis."Intern Med. 38. 910-6 (1999)

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  • [文献書誌] Tsubota K, Fujita H, Tsuzaka K, and Takeuchi T.: "Mikukiczl disease and Sjogrenls syndrome."Invest Opthimol & Vis Sci. 41. 1666-73 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Aoki K, Tanji H, and Takeuchi T.: "Hydronephrosis and convulsion seccondary to non-Hodgkinls lymphoma in a patient with systemic lupus erythematosus."Modern Rheum. (in press).

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  • [文献書誌] Ishihara O, Saitoh M, Hayashi N, Kinoshita K, and Takeuchi T.: "Failure of embryo implantation succsessfully treated with prednisolone in patients with Sjogrenls syndrome."Fertility & Sterility. (in press).

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  • [文献書誌] Kawashima M, Yamamura M, Taniai M, Yamauchi, H, Tanimoto T, Kurimoto M, Miyawaki S, Amano T, Takeuchi T, and Makino H.: "Extremely increased levels of IL-18 and IL-18 binding protein in blood circulation of patients with adult stillls disease."Artheritis & Rheum. (in press).

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kanemitsu S, Ihara K, Kira R, Kaku Y, Sakai K, Tsuzaka K, Takeuchi T, and Hara T.: "Complement conponent 9 deficiency is not a susceptibility factor for SLE."Lupus. 9. 456-7 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsuzaka T, Onoda N, Yoshimoto K, Zhang L, Pang M, Abe T, Takeuchi T.: "Alternatively spliced 3l untranslated region of TCR zmRNA in the peripheral blood T cells of systemic lupus erythematosus patients."Int Immunol. (in press).

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    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Abe T and Takeuchi T.: "Rheumatoid Arthritis and tumor necrosis factor α."J Autoimmunol. (in press).

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Abe T,Takeuchi T: "Rheumatoid Arthritis and tumor necrosis factor α."J.Autoimmunol.. (in press).

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tsuzaka K, et al.: "Alternatively spliced 3'untranslated region of TCRζ mRNA in the peripheral blood T cells of systemic lupus erythematosus patients."Int.Immunol.. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Aoki K,Takeuchi T, et al: "Hydronephrosis and convulsion secondary to non-Hodgkin's lymphoma in patient with systemic lupus erythematosus."Modern Rheum. (in press).

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kanemitsu S,Tsugaka K,Takeuchi T, et al: "Complement conponent 9 deficiency is not a susceptibility factor for SLE."Lupus. 9. 456-457 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kawashima M.Takeuchi T. et al.: "Extremely increased levels of IL-18 and IL-18 binding protein in blood circulation of patients with adult Still's disease."Arithritis & Rheum.. (in press).

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tsubota K.Fujita H.Tsuzaka K,Takeuchi T: "Mikukicz'disease and Sjogren's syndrome."Invest Opthlmol & Vis.Sci.. 41. 1666-1673 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 竹内勤: "膠原病診療 血管炎を伴う慢性関節リウマチ"診断と治療社(東京). (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 竹内勤: "成人発症ステイル病 今日の治療指針"医学書院(東京). (2000)

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      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Fujihara et el.: "Preferential localization of αEβ7+T cells. . . ."J Immunol. 163. 2226-2235 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Mori et al.: "Diagnosis of measeles viral pneumonia"Intern J Haematology. 68. 327-331 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Tsubota et al.: "Regulation of human HLA expression. . ."Invest Opthal Vis Sci. 40. 28-34 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takeuchi et al: "Deletion of exon 7 in TCRζchain. . ."Int Immunol. 1.0. 911-921 (1998)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Tsuzaka et al: "Mutations in TCRζ. . ."J Autoimmunity. 11. 381-385 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Pang et al: "αEβ7,a novel integrin adhesion molecules. . . ."Arth Rheum. 41. 1456-1463 (1998)

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      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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