| 研究課題/領域番号 |
11670532
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
堀江 義則 慶應義塾大学, 医学部・消化器内科, 助手 (70229227)
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| 研究分担者 |
山岸 由幸 慶應義塾大学, 医学部・消化器内科, 助手 (00286486)
白石 春子 慶應義塾大学, 医学部・消化器内科, 助手 (00265802)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2000年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1999年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
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| キーワード | 虚血再灌流 / 微小循環 / エタノール / サイトカイン / 血管作動性物質 / エンドトキシン / 一酸化窒素 / 腸管透過性亢進 / intestinal mucosal permeability |
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| 研究概要 |
[方法](1)上腸間膜動脈を虚血再灌流し、蛍光ラベルされた膠着白血球数、血流のない肝類洞の割合(NPS)を解析した。血中エンドトキシン濃度、TNF-α値を測定した。(2)EtOH(1g、または4g/kg)を胃管より投与した後、同様の解析を行った。(3)NOの合成阻害剤またはNO donorを前投与した後、同様の解析を行った。(4)Lieberらの方法により6週間エタノールのpair-feedingを行ったラットに同様の観察をし、6時間後に血清ALT活性を測定した。ICAM-1の抗体を前投与し、同様の実験を行った。[結果]腸管I/Rにより%NPSの増加と肝類洞内白血球膠着が惹起された。血漿TNF値、エンドトキシン濃度の増加も認めた。高用量(4g/kg)EtOH単独投与は、エンドトキシン濃度の上昇、NPSの増加、白血球膠着を惹起した。低用量(1g/kg)EtOH前投与により、腸管I/RによるTNF値の上昇、NPSの増加、白血球膠着は抑制された。NC合成阻害剤は、腸管I/R惹起性肝微小循環障害を増悪し、さらに、低用量EtOHによる障害抑制作用を減少させた。高用量EtOH前投与では、腸管I/Rによるエンドトキシン濃度の増加、NPSの増加、白血球膠着は増強された。この障害増強作用は、NO donorにより抑制された。慢性EtOH投与群では、I/Rによる中間域での白血球膠着が抑制された一方で、終末肝静脈での白血球膠着を増強した。また、慢性EtOH投与はI/Rにより惹起される血清ALT値の上昇を増強した。ICAM-1の抗体の前投与により、慢性EtOH投与による終末肝静脈での白血球膠着増加、血清ALT値の上昇の増強作用は抑制された。
[結語]腸管I/Rは、TNF-α産生を介し肝微小循環障害を惹起する。低用量EtOHは、TNF-α産生を低下させ、腸管I/Rによる肝微小循環障害を抑制し、一方、高用量エタノールは血中エンドトキシン濃度を上昇させ、腸管I/Rによる肝微小循環障害を増強することが示唆された。これらの肝微小循環の変化に内因性のNOが保護的に作用していることが示唆された。慢性エタノール投与は、腸管I/Rによる主に終末肝静脈でのICAM-1の発現を介して肝微小循環障害を増強し、その後の肝細胞障害も増強することが示唆された。
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