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難治性消化器がんに対するサイトカイン遺伝子を用いた免疫遺伝子治療と自殺遺伝子治療

研究課題

研究課題/領域番号 11670556
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器内科学
研究機関千葉県がんセンター

研究代表者

川村 希代子  千葉県がんセンター, 研究局・病理研究部, 主任研究員 (80260248)

研究分担者 税所 宏光  千葉大学, 医学部・内科学第一講座, 教授 (10092058)
田川 雅敏  千葉県がんセンター, 研究局・病理研究部, 部長 (20171572)
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2000年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
1999年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワード遺伝子治療 / サイトカイン遺伝子 / 自殺遺伝子 / 転写制御 / IL-12 / IL-15 / IL-18 / HSV-TK / レトロウイルス
研究概要

(1)細胞性免疫を増強し抗腫瘍効果を惹起するために、Th1タイプのヘルパーT細胞の活性化に関与するサイトカイン遺伝子を利用して、進行消化器がんに対する免疫遺伝子治療の可能性を検討した。(ア)Th1細胞への分化を誘導するサイトカインであるIL-12遺伝子とIL-18遺伝子、さらにThl細胞より分泌されるIL-15遺伝子をRT-PCR法によりクローニングした。(イ)レトロウイルスを使用して、これらの遺伝子をヒト膵がん細胞やマウス大腸がんに発現させ、サイトカイン産生細胞を同系マウスならびに各種免疫不全マウスに接種した。(ウ)同系マウスに接種した場合、これらの遺伝子導入によって著しい抗腫瘍効果が惹起され、腫瘍は拒絶された。また腫瘍を拒絶したマウスには腫瘍特異的な免疫応答が生じていた。(工)各種免疫不全マウスにおいても抗腫瘍効果が観察され、この抗腫瘍効果の機構には血管新生等の関与もあり、発現させたサイトカインによって違いがみられた。(2)腫瘍に強く発現し、正常組織にほどんどその発現を見ないミッドカイン遺伝子の転写調節領域を解析し、腫瘍特異的な遺伝子発現を目指した。(ア)ヒト肝がん手術検体15症例中14例において、がん部のミッドカイン遺伝子が強発現を示し、非がん部では全く発現を認めなかった。(イ)レポーター遺伝子を利用して、ヒト膵がん細胞や肝がん細胞における転写活性を検討すると、転写開始点より2.3kbのところにプロモーター活性が存在した。さらにこの領域を5'側より欠損させた変異体を作成し、それぞれについて転写活性化能を検討すると、膵がん細胞では転写開始点より0.5kbの領域にプロモーター活性が存在した。この最小領域プロモーターに自殺遺伝子であるHSV-TK遺伝子を結合させ、これを膵がん細胞に発現させると、プロドラックであるガンシクロビルに対する感受性が著しく亢進した。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (32件)

  • [文献書誌] Miyauchi, M. , Tagawa, M. et al: "Frequent expression of midkine gene in esophageal cancer suggests a potential usage of its promoter for suicide gene therapy."Jpn J Cancer Res. 90. 469-475 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kimura, M. , Tagawa, M. et al.: "Acquired immunity in nude mice induced by expression of the IL-2 or IL-4 gene in human pancreatic carcinoma cells and anti-tumor effect generated by in vivo gene transfer using retrovirus."Int J Cancer. 82. 519-555 (1999)

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  • [文献書誌] Yoshida, H. , Kawamura, K. et al.: "Induced immunity by expression of interleukin-2 or GM-CSF gene in murine neuroblastoma cells can generate antitumor response to established tumors."Cancer Gene Ther. 6. 395-401 (1999)

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  • [文献書誌] Tasaki, K. , Kawamura, K. et al.: "Protective immunity is induced in murine colon carcinoma cells by the expression of interleukin-12 or interleukin-18, which activate type 1 helper T cells."Cancer Gene Ther. 7. 247-254 (2000)

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  • [文献書誌] Yoshida, Y. , Tagawa, M. et al.: "Impaired tumorigenicity of human pancreatic cancer cells retrovirally transduced with interleukin-12 or interleukin-15 gene."Cancer Gene Ther. 7. 324-331 (2000)

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  • [文献書誌] Kawamura, K. , Tagawa, M. et al.: "Expression of Escherichia coli uracil phosphoribosyltransferase gene in murine colon carcinoma cells augments the antitumoral effect of 5-fluorouracil and induces protective immunity."Cancer Gene Ther. 7. 637-643 (2000)

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  • [文献書誌] Kawamura, K. , Tagawa, M. et al.: "Transduction of the human deoxycytidine kinase gene in rodent tumor cells induces in vivo growth retardation in syngeneic hosts."Cancer Lett. 156. 151-157 (2000)

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  • [文献書誌] Kawamura, K. , Tagawa, M. et al.: "The error-prone DNA polymerase z catalytic subunit (Rev3) gene is ubiquitously expressed in normal and malignant human tissues."Int J Oncol. 18. 97-103 (2001)

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  • [文献書誌] Kawamura, K. , Tagawa, M. et al.: "Bystander effect in uracil phosphoribosy ltransferase/5-fluorouracil-mediated suicide gene therapy is correlated with the level of intercellular communication."Int J Oncol. 18. 117-120 (2000)

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  • [文献書誌] Miyauchi, M. , Tagawa, M. et al.: "Expression of herpes simplex virus-thymidine kinase gene controlled by a promoter region of the midkine gene confers selective cytotoxicity to ganciclovir in human carcinoma cells."Int J Cancer. 91. 723-727 (2001)

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  • [文献書誌] Miyauchi, M., Shimada, H., Kadomatsu, K., Muramatsu, T., Matsubara, S., Ikematsu, S., Takenaga, K., Asano, T., Ochiai, T., Sakiyama, S.and Tagawa, M.: "Frequent expression of midkine gene in esophageal cancer suggests a potential usage of its promoter for suicide gene therapy"Jpn. J.Cancer Res.. 90. 469-475 (1999)

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  • [文献書誌] Kimura, M., Yoshida, Y., Narita, M., Takenaga, K., Takenouchi, T., Yamaguchi, T., Saisho H., Sakiyama, S.and Tagawa, M.: "Acquired immunity in nude mice induced by expression of the IL-2 or IL-4 gene in human pancreatic carcinoma cells and anti-tumor effect generated by in vivo gene transfer using retrovirus"Int. J.Cancer. 82. 549-555 (1999)

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  • [文献書誌] Yoshida, H., Tanabe, M., Miyauchi, M., Kawamura.K., Takenaga, K., Ohnuma, N., Sakiyama, S.and Tagawa. M.: "Induced immunity by expression of interleukin-2 or GM-CSF gene in murine neuroblastoma cells can generate antitumor response to established tumors."Cancer Gene Ther. 6. 395-401 (1999)

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  • [文献書誌] Tasaki, K., Yoshida. Y., Maeda, T., Miyauchi, M., Kawamura, K., Takenaga, K., Yamamoto, H., Kouzu, T., Asano, T., Ochiai, T., Sakiyama, S.and Tagawa, M.: "Protective immunity is induced in murine colon carcinoma cells by the expression of interleukin-12 or interleukin-18, which activate type 1 helper T cells."Cancer Gene Ther.. 7. 247-254 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshida, Y., Tasaki, K., Miyauchi, M., Narita, M., Takenaga, K., Yamamoto, H., Yamaguchi, T., Saisho, H., Sakiyama, S.and Tagawa, M.: "Impaired tumorigenicity of human pancreatic cancer cells retrovially tranduced with interleukin-12 or interleukin-15 gene"Cancer Gene Ther. 7. 324-331 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawamura, K., Tasaki, K., Hamada, H., Takenaga, K., Sakiyama, S.and Tagawa, M.: "Expression of Escherichia coli uracil phosphoribosyltransferase g0ene in murine colon carcinoma cells augments the antitumoral effect of 5-fuluorouracil and induces protective immunity."Cancer Gene Ther.. 7. 637-643 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawamura, K., Namba, H., Bahar, R., Miyauchi, M., Maeda, T., Hamada, H., Sakiyama, S.and Tagawa, M.: "Transduction of the human deoxycytidine kinase gene in rodent tumor cells induces in vivo growth retardation in syngeneic hosts."Cancer Lett. 156. 151-157 (2000)

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  • [文献書誌] Kawamura, K., O-Wang, J., Bahar, R., Koshikawa, N., Shishikura, T.Nakagawara, A., Sakiyama, S., Kajiwara, K., Kimura, M.and Tagawa, M.: "The error-prone DNA polymerase z catalytic subunit(Rev3) gene is ubiquitously expressed in normal and malignant human tissues."Int. J.Oncol.. 18. 97-103 (2001)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawamura, K., H., Bahar, R., Namba, H., Seimiya, M., Takenaga, K., Hamada, H., Sakiyama, S.and Tagawa, M.: "Bystander effect in uracil phosphoribosyltransferase/5-fluorouracil-mediated suicide gene therapy is correlated with the level of intercellular communication"Int. J.Oncol. 18. 117-120 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miyauchi, M., Yoshida, Y., Tada, Y., Narita, M., Maeda, T., Bahar, R., Kadomatsu, K., Muramatsu, T., Matsubara, S., Nakagawara, A., Sakiyama, S.and Tagawa, M.: "Expression of herpes simplex virus-thymidine kinase gene controlled by a promoter region of the midkine gene confers selective cytotoxicity to ganciclovir in human carcinoma cells."Int. J.Cancer. 91. 723-727 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kawamura,K.,Tagawa,M. et al: "Protective immunity is induced in murine colon carcinoma cells by the expression of interleukin-12 or interleukin-18, which activate type 1 helper T cells."Cancer Gene Ther. 7. 247-254 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Tasaki,K.,Tagawa,M. et al: "Transduction of murine colon carcinoma cells with interleukin-15 gene induces antitumor effects in immunocompetent and immunocompromised hosts."Cancer Gene Ther. 7. 255-261 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Saisho,H.,Tagawa,M. et al: "Impaired tumorigenicity of human pancreatic cancer cells retrovirally transduced with interleukin-12 or interleukin-15 gene."Cancer Gene Ther. 7. 324-331 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kawamura,K.,Tagawa,M. et al: "Expression of Escherichia coli uracil phosphoribosyltransferase gene in murine colon carcinoma cells augments the antitumoral effect of 5-fluorouracil and induces protective immunity."Cancer Gene Ther. 7. 637-643 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kawamura,K.,Tagawa,M. et al: "Transduction of the human deoxycytidine kinase gene in rodent tumor cells induces in vivo growth retardation in syngeneic hosts."Cancer Lett. 156. 151-157 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kawamura,K.,Tagawa,M. et al: "Bystander effect in uracil phosphoribosyltransferase/5-fluorouracil-mediated suicide gene therapy is correlated with the level of intercellular communication."Int J Oncol. 18. 117-120 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kimura M.,Saisho H.et al.: "Acquired immunity in nude mice induced by the expression of IL-2 or IL-4 gene in human pancreatic carcinoma cells and anti-tumor effect generated by in vivo gene transter using retrovirus"Int.J.Cancer. 82. 549-555 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshida H.,Kawamura K.et al.: "Induced immunity by the expression of interleukin-2 or granulocyte macrophagecolony stimulating factor gene in murine neuroblastoma cells generated antitumor response for established tumors"Cancer Gene Ther.. 6. 395-401 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Tasaki K.,Kawamura K.et al.: "Protective immunity is induced in murine colon carcinoma cells by the expression of interleukin-12 or interleukin-18 which activate Th1-type helper T cells"Cancer Gene Ther.. 14(in press). (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Tasaki K.,Tagawa M.et al.: "Transduction of murine colon carcinoma cells with interleukin-15 gene induces antitumor effect in immunocompetent and immunocompromised hosts"Cancer Gene Ther.. (in press).

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshida Y.,Saisho H.et al.: "Impaired tumorigenicity of human pancreatic cancer cells retrovially transduced with interleukin-12 or interleukin-15 gene"Cancer Gene Ther.. (in press).

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] kawamura K.,Tagawa M.et al.: "Expression of Escherichia coli uracil phosphoribosyltransferase gene in murine colocn carcinoma cells augments the antitumor effect of 5-fluorouracil and induces protective immunity"Cancer Gene Ther.. (in press).

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      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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