ウイルス誘導性脱髄疾患の発症機序における免疫分子生物学的研究

• 研究課題/領域番号: 11670619
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 高 昌星 信州大学, 医学部, 助教授 (80143981)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2000年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 1999年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: 多発性硬化症 / タイラーウィルス / 脱髄 / 性バイアス / タイラー脳脊髄炎ウイルス / 脱髄疾患 / 性差 / 男性ホルモン / タイラー脳脊髄炎ウィルス / B7-1 / B7-2

研究概要

タイラー脳脊髄炎ウイルス(TMEV)によるマウス免疫性脱髄疾患(TMEV-IDD)はヒトの多発性硬化症(MS)と,臨床的にも,組織学的にも類似しており,MSのよい動物実験モデルとされている.MSは女性に多く,性差の明らかな疾患である.自己免疫疾患発症における性差の原因の要因としで性ホルモンが注目されているが,TMEV-IDDにおける性差の生じる理由は研究されておらず,性ホルモンの果たす役割も不明である.今回,我々はTMEV-IDDにおける性ホルモンの役割を検討した.TMEV抵抗性の5-6週齢の雄BALB/cマウスに精巣摘除(castration : CA)を施行し,testosterone,5α-androstanを定期的に皮下接種した.対照群にはsham operation(SO)を施行した.これらのマウス大脳半球内にTMEVを接種し,TMEV-IDDを作成した.SOを受けた雄BALB/cマウスのcontrol群では20%程度の発症が見られた.これに対しCAを受けた群では80%がTMEV-IDDを発症しており,明らかな発症促進が見られた.更にCAの後にtestosteroneあるいは5α-androstanの投与を受けた群では対照SO群と比して臨床経過に差は見られず,CAの効果を消失させた.組織学的には発症マウスでは脊髄白質の広汎な脱髄と血管周囲のリンパ球浸潤を認めた.マウス脊髄を用いたゲルシフトアッセイでは発症マウスでNF-kBの発現がみられた.脾細胞のTMEV抗原特異的DTHおよびTNF-α産生細胞とIFN-γ産生細胞はCA群で対照SO群に比し,有意に増加していた.RT-PCRを用いたサイトカインの検索ではTNF-αとIFN-γはCA群で対照SO群に比し,有意に増加していた.TMEV抗原特異的抗体価は各群間に有意差はみられなかった.以上よりCAは雄BALB/cマウスに於けるTMEV-IDDの発症を促進することが判明した.
testosteroneと5α-androstanはいずれもCAにより促進されたTMEV-IDDの発症を抑制することも明らかとなった.TMEV-IDDの発症率とTNF-α産生およびIFN-γ産生はよく相関していた.この抑制はtestosteroneあるいは5α-androstanの投与により解除された.testosteroneは雄マウスに於けるTMEV-IDDの発症の抑制に重要な役割を担っており,その機序としてサイトカインの産生抑制が推測される.

研究成果

• [文献書誌] Nohara C, Akiba H, Nakajima A, Inoue A, Koh C-S, Ohshima H, Yagita H, Mizuno Y, Okumura K: "Amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis with anti-OX40 ligand mooclonal antibody. A critical role for OX40 ligand in migration, but not development, of pathogenic Tcells"J Immunol. 166. 2108-2115 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sekiguchi Y, Ichikawa M, Inoue A, Itoh M, Koh C-S: "Brain-derived gangliosides suppress the chronic relapsing-remitting experimental autoimmune encephalomyelitis in NOD mice induced with myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide"J Neuroimmunol. 116. 196-205 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] InabaY, Ichikawa M, Inoue A, Itoh M, Kyogashima M, Sekiguchi Y, Nakamura S, Komiyama A, Koh C-S: "Plasma thrombin-antithrombin III complexis associated with the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis"J Neurol Sci. 185. 89-93 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ichikawa M, *Koh C-S, Inoue A, Tsuyusaki J, Yamazaki M, Inaba Y, Sekiguchi Y, Itoh M, Yagita H, Komiyama A: "Anti-IL-12 antibody prevents the development and progression of multiple sclerosis like demyelinating disease in NOD mice induced with myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide"J Neuroimmunol. 102. 56-66 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Koh C-S, Inoue A, Yamazaki M, Kim BS: "High-dose mouse iinmunoglobulin G administration supresses Theiler s murine encephalomyelitis virus-induced demyelinating disease"J Neuroimmunol. 108. 22-28 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kim BS, Palma JP, Inoue A, Koh C-S: "Pathogenetic immunity in Theiler's virus-induced demyelinating disease a viral model for multiple sclerosis"Arch Immunol Ther Exp. 48. 373-379 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ichikawa M, *Koh C-S, Hata Yukiko, Inaba Y, Inoue A, Itoh M, Ishihara Y, Bernard CCA, Komiyama A: "IgG subclass switching is associated with the severity of experimental autoimmiune encephalomyelitis induced with myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide in NOD mice"Cell Immunol. 191. 97-104 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Iwahashi T, Inoue A, *Koh C-S, Shin T-K, Kim BS :: "Expression and potential role of inducible nitric oxide synthase in the central nervous system of Theiler's murine encephalomyelitis virus-induced demyel inating disease"Cell Immunol. 194. 186-193 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takahashi K, Arai M, Yamamoto M, Koh C-S, Fukutake K: "Interaction of coagulation factors V and VIII on membranes containing phospholipids: Studies with confocal laser-scanning fluorescence microscopy"Bioimages. 7. 36 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sakai T, Inoue A, *Koh C-S, Osame M: "Serum levels of apoptosis related molecules in patients with multiple sclerosis and human T-lymphotropic virus type-I associated myelopathy"J Interferon Cytokine Res. 19. 999-1004 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Inoue A, *Koh C-S, Iwahashi T: "Detection of serum anti-cerebellar antibodies in patients with Miller Fisher syndrome (MFS)"Eur Neurol. 42. 230-234 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Inoue A, *Koh C-S, Yamazaki M, Yagita H: "Effect of anti-B7-1, B7-2 mAb on Theiler's murine encephalomyelitis virus-induced demyelinating disease"J Immunol. 163. 6180-6186 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Inaba Y, Ichikawa M, *Koh C-S, Inoue A, Itoh M, Kyogashima M, Komiyama A: "Suppression of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Dermatan Sulfate"Cell Immunol. 198. 96-102 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nohara,C., Akiba,H., Nakajima,A., Inoue,A., Koh,C-S, Ohshima,H., Yagita,H., Mizuno,Y., Okumura,K.: "Amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis with anti-OX40 ligand mooclonal antibody: A critical role for 0X40 ligand in migration, but not development, of pathogenic T cells."J Immunal. 166. 2108-2115 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sekiguchi,Y., Ichikawa,H., Inoue,A., Itoh,H., Koh,C-S: "Brain-derived gangliosides suppress the chronic relapsing-remitting experimental autoimmune encephalomyelitis in NOD mice induced with myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide"J Immunal. 116. 196-205 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Inaba,Y., Ichikawa,M., Inoue,A., Itoh,M., Kyogashima,M., Sekiguchi,Y., Nakamura,S., Komiyama,A., Koh,C-S.: "Plasma thrombin-antithrombin III complexis associated with the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis"J Neurol Sci. 185. 89-93 (2001)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ichikawa,M., Koh,C-S., Inoue,A., Tsuyusaki,J., Yamazaki,M., Inaba,Y., Sekiguchi,Y., Itoh,M., Yagita,H., Komiyama,A.: "Anti-IL-12 antibody prevents the development and progression of multiple sclerosis like demyelinating disease in NOD mice induced with myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide"J Neuroimmunal. 102. 56-66 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Koh,C-S., Inoue,A., Yamazaki,M., Kim,BS.: "High-dose mouse immunoglobulin G administration supresses Theiler's murine encephalomyelitis virus-induced demyelinating disease"J Neuroimmunal. 108. 22-28 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kim,BS., Palma,JP., Inoue,A., Koh,C-S.: "Pathogenetic immunity in Theiler's virus-induced demyelinating disease: a viral model for multiple sclerosis"Arch Immunol Ther Exp. 48. 373-379 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ichikawa,M., Koh,C-S., Hata,Yukiko, Inaba,Y., Inoue,A., Itoh,M., Ishihara,Y., Bernard,CCA., Komiyama,A.: "IgG subclass switching is associated with the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis induced with myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide in NOD mice"Cell Immunol. 191. 97-104 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Iwahashi,T., Inoue,A., Koh,C-S., Shin,T-K., Kim,BS.: "Expression and potential role of inducible nitric oxide synthase in the central nervous system of Theiler's murine encephalomyelitis virus-induced demyelinating disease"Cell Immunol. 194. 186-193 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahashi,K., Arai,M., Yamamoto,M., Koh,C-S., Fukutake,K.: "Interaction of coagulation factors V and VIII on membranes containing phospholipids: Studies with confocal laser-scanning fluorescence microscopy"Bioimages. 7. 36 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sakai,T., Inoue,A., Koh,C-S., and Osame,M.: "Serum levels of apoptosis related molecules in patients with multiple sclerosis and human T-lymphotropic virus type-I associated myelopathy"J Interferon Cytokine Res. 19. 999-1004 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Inoue,A., Koh,C-S., Iwahashi,T.: "Detection of serum anti-cerebellar antibodies in patients with Miller Fisher syndrome ( MFS )"Eur Neurol. 42. 230-234 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Inoue,A., Koh,C-S., Yamazaki,M., Yagita,H.: "Effect of anti-B7-1, B7-2 mAB on Theiler's murine encephalomyelitis virus-induced demyelinating disease"J Immunol. 163. 6180-6186 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Inaba,Y., Ichikawa,M., Koh,C-S., Inoue,A., Itoh,M., Kyogashima,M., Komiyama,A.: "Suppression of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Dermatan Sulfate"Cell Immunol. 198. 96-102 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nohara C et al : "Amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis with anti-ox40 ligand mooclonal antibody〜."J Immunol. 166. 2108-2115 (2001)
• [文献書誌] Ichikawa M et al: "Anti-IL-12 antibody prevents the development and progression of multiple sclerosis like demyelinating desease in NOD mice〜."J Neuroimmunol. 102. 56-66 (2000)
• [文献書誌] Koh C-S et al: "High-dose mouse immunoglobulin G administration supresses Theiler's murine encephalomyelitis virus-induced demyelinating disease."J Neuroimmunol. 108. 22-28 (2000)
• [文献書誌] Sekiguchi Y et al: "Brainderived gangliosides suppress the chronic relapsing-remitting experimental autoimmune encephalomyelitis in NOD mice〜."J Neuroimmunol. (in press).
• [文献書誌] Inaba Y et al: "Plasma thrombin-antithrombin III complexis associted with the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis."J Neurol Sci. (in press).
• [文献書誌] Kim BS et al: "Pathogenetic immunity in Theiler's virus-induced demyelinating disease i a viral model for multiple sclerosis."Archivum Immunologiet et Therapiae Experimentalis. (in press).
• [文献書誌] Ichikawa M et al: "TgG2b antibody is associated with the severity of multiple sclerosis like demyelinating disease in NOD mice injected〜."Cell Immunol. 191. 97-104 (1999)
• [文献書誌] Iwahashi T et al: "Expression and potential role of inducible nitric oxide synthase in the central nervous system of Theiler's murine〜"Cell Immunol. 194. 186-193 (1999)
• [文献書誌] Inoue A et al: "Detection of serum anti-cerebellar antibodies in patients with Miller Fisher syndrome (MFS)."Eur Neurol. 42. 230-234 (1999)
• [文献書誌] Inoue A et al: "Effect of anti-B7-1,B7-2 mAb on Theiler's murine encephalamyelitis virus-induced demyelinating disease."J Immunol. 163. 6180-6186 (1999)
• [文献書誌] Ichikawa M et al: "Anti-IL-12 antibody prevents the development and progression of multiple sclerosis like demyelinating 〜."J Neuroimmunol. 102. 56-66 (2000)
• [文献書誌] Inoue A et al: "High-dose mouse immunoglobulin G administration supresses Theiler's murine encephalomyelitis〜."J Neuroimmunol. (in press).