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脳虚血再灌流時における脳血管破錠のメカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 11670639
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 神経内科学
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

田中 耕太郎  慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (90129528)

研究分担者 傳法 倫久  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50306700)
鈴木 重明  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50276242)
野川 茂  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50208310)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2001年度: 400千円 (直接経費: 400千円)
2000年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1999年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワード脳虚血 / 虚血性細胞傷害 / 転写因子 / 脳保護 / 情報伝達 / CREB / オリゴデンドロサイト / 白質 / サイクリックAMP / アポトーシス / 虚血性細胞障害 / サイトカイン / IL-6
研究概要

平成11年度から13年度にわたって、ラット中大脳動脈閉塞モデルを用い脳虚血再灌流時における、大脳白質病変と転写因子cyclic AMP response element binding Protein (CREB)のリン酸化(活性化)の関係を、オリゴデンドロサイトの特異的マーカーを用い、TUNEL染色やBcl-2蛋白発現と共に、免疫組織学的に調べた。すなわち、白質が皮質よりも大きな容積をしめるヒト脳では大脳白質が脳梗塞において主な病変部位であることが大変多く、今後の血栓溶解療法や血流再開療法の施行に伴い、白質保護が益々重要な課題になってきているからである。CREBは種々の神経栄養因子の作用発現やBcl-2蛋白などの抗アポトーシス因子発現に関与し、神経細胞の発生、分化や再生、シナプス可塑性の維持など細胞保護的に機能することが注目されている。また、CREBはthioredoxin発現を調節することで酸化ストレス抑制にも重要な役割を果たしていることが明らかとなっている。実験の結果、代表的な大脳白質部位である脳梁の虚血周辺部では、再灌流24-48時間の時点で、オリゴデンドロサイト細胞核におけるCREBリン酸化の亢進の持続とともに、同細胞の細胞質でBcl-2発現は明らかに増大しかつTUNEL染色は陰性であり、Cresyl violet染色上、細胞の形態は正常に保たれていた。また、髄鞘染色上、髄鞘の密度や構造は正常に保たれていた。また、同部位のCREBリン酸化の明らかなオリゴデンドロサイトはニトロチロシン染色陰性であり、一酸化窒素やペロキシナイトライトを介した酸化ストレスを免れていた。一方、虚血中心部の脳梁では再潅流24-48時間の時点で、リン酸化CREBは全く検出されず、かつBcl-2も陰性化し、TUNEL染色は強陽性、ニトロチロシン染色陽性であり、オリゴデンドロサイトの傷害は明らかであった。また、髄鞘は明らかに非薄化していた。以上より、脳虚血再灌流時において、CREBリン酸化の持続が大脳白質のオリゴデンドロサイトや髄鞘に保護的に作用していることが明らかとなった。また、電位依存性Na^+/Ca^<2+>チャンネル阻害薬(NS-7)によって、本虚血モデルにおけるこれら細胞内情報伝達系障害が抑制され、梗塞巣が縮小化することが明らかとなり、今後の新しい治療への展望が開けてきた。

報告書

(4件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (35件)

  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "A novel voltage-sensitive Na^+ and Ca^<2+> channel blocker, NS-7, prevents suppression of cyclic AMP-dependent protein kinase"Brain Research. 924(1). 98-108 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Phosphorylotion of cychic adenosine mino phosphate response element binding protain in oligodendrogtes in the corpuscalloesum"Journal of Cerebral blood flow and Metabolism. 21(10). 1177-1188 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Activation of NG2-positive oligodendroytes progluitor cells during post-ischemic reperfusion in the rat brain"Neuro report. 12(10). 2169-2174 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Alteration of second meddengers during acute cerebral ischemia-adenylate cyclose, oyclic AMP-depenent protein kenase and CREB"Progress in Neurobiology. 65(2). 173-207 (2001)

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    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Activated phoophorylation of cyclic AMP response element binding protein is associated with preservation of striatal neurons"Neuroscience. 100(2). 345-354 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Effects of blockade of voltage-sensitive Ca^<2+>/NA^+ channels by A novel phonylpyrimideine derivative ; NS-7, on CREB phophorylation"Brain Research. 873(1). 83-93 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka K. et al.: "Immunohistochemical analysis of cyclic AMP response element binding protein phosphorylation in focal cerebral ischemia in rats"Brain Res.. 818. 520-526 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki S. et al.: "Cerebral neurons express interleukin-6 after transient forebrain ischemia in gerbils"Neurosci. Lett.. 262. 117-120 (1999)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka K. et al.: "Temporal profile of CREB phosphorylation after focal ischemia in rat brain"Neuroreport. 10. 2245-2250 (1999)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka K. et al.: "Inhibition of cyclic-AMP dependent protein kinase in the acute phase of focal cerebral ischemia in the rat"Neuroscience. 94. 361-371 (1999)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki S. et al.: "Temporal profile and cellular localization of interleukin-6 protein after focal cerebral ischemia in rats"J. Cereb. Blood Flow Metab.. 19. 1256-1262 (1999)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka K. et al.: "Persistent CREB phosphorylation with protection of hippocampal CA1 pyramidal neurons following temporary occlusion the middle cerebral artery in the rat"Exp. Neurol.. 161. 462-471 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki S. et al.: "Immunohistochemical detection of leukemia inhibitory factor after focal cerebral ischemia in rats"J. Cereb. Blood Flow Metab.. 20. 661-668 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka K. et al.: "Activated phosphorylation of cyclic AMP response element binding protein is associated with preservation of striatal neurons after focal cerebral ischemia in the rat"Neuroscience. 100. 345-254 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka K.: "Alteration of second messengers during acute cerebral ischemia- adenylate cyclse, cyclic AMP-depedent protein kinase, and cyclic AMP response element binding protein"Prog. Neurobiol.. 65. 173-207 (2001)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka K. et al.: "Activation of NG-2 positive oligodendrocyte Progenitor cells during post-ischemic reperfusion in the rat brain"Neuroreport. 12. 2169-2174 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tanaka K. et al.: "Phosphorylation of cyclic adenosine monophosphate response element binding protein in oligodendrocytes in the corpus callosum in the rat"J. Cereb. Blood Flow Metab.. 21. 1177-1188 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "A novel voltage-sensitive Na^+ and Ca^<2+> channel blocker, NS-7 pevents suppression of cyclic AMP-dependent protein kinase"Brain Research. 924(1). 98-108 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Phosphorylation of cyclic adenosine monophosphate response element binding protein in oligodendrocytes in the corpus callosum after focal cerebral ischem"Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 21(10). 1177-1188 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Activation of NG2-positive oligodendrocyte progenitor cells during post-ischemic reperfusion in the rat brain"Neuroreport. 12(10). 2169-2174 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Alteration of second messengers during acute cereboral ischemia-adenylate cyclase, cyclic AMP-dependent protein kinase and CREB"Progress in Neurobiology. 65(2). 173-207 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Activated phosphorylation of cyclic AMP response element binding protein is associated with preservation of stnal neurons after focal ischemia"Neuroscience. 100(2). 345-354 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Effects of blockade of voltage-sensitive Ca^<2+>/Na^+ channels by a novel phenylpyrimidine dorivative, NS-7, on CREB phosphorylation in focal ischemia"Brain Research. 873(1). 83-93 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Activated phosphorylation of cyclic AMP response element binding proteins associated with preservation of striatal neurons after focal cerebral ischemia in the rat."Neuroscience. 100(2). 345-354 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Shigeaki Suzuki: "Expression of interleukin-6 is suppressed by inhibition of voltage-sensitive Na^+/Ca^<2+> channels after cerebral ischemia."Neuroreport. 11(11). 2565-2569 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Effects of blockade of voltage-sensitive Ca^<2+>/Na^+ channels by a novel phenylpyrimidine derivative, NS-7, on CREB phosphorylation in focal cerebral ischemia in the rat."Brain Research. 873(1). 83-93 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Shigeaki Suzuki: "Immunohistochemical detection of leukemia inhibitory factor after focal cerebral ischemia in rats."Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 20(4). 661-668 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Persistent CREB phosphorylation with protection of hippocampal CA1 pyramidal neurons following temporary occlusion of the middle cerebral artery in the rat."Experimental Neurology. 161(2). 462-471 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Inhibition of cyclic AMP-dependent protein kinase in the acute phase of focal cerebral ischemia in the rat."Neuroscience. 94(2). 361-371 (1999)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Immunihistochemical analysis of cyclic AMP response element binding protein phosphorylation in focal cerebal ischemia in rats"Brain Research. 818. 520-526 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Temporal profik of CREB phosphorylation after focal ischemia in fat brain"Neuro Report. 10. 2245-2250 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Inhibition of cyclic ANP-dependent protein kinase in the acute phase of focal cerebral ischemia in the rat"Neuroscience. 94. 361-371 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shigeaki Suzuki: "Temporal profile and cellular localization of interlaukin-6 protein after focal cerebral ischemia in rats"Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 19. 1256-1262 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shigeaki Suzuki: "Cerebral neurons express interleukin-6 after transient forebrain ischemia in gerbils"Neuroscience Letters. 262. 117-120 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kortaro Tanaka: "Persistent CREB phosphorylation with profection of hippocempus CA/pyramidal neurons following temporary occlusion of the middle as brol artery"Experimeatal Neurology. 160(in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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