糖原病III型の遺伝子診断の確立および変異と酵素活性/臨床症状の相関の検討

• 研究課題/領域番号: 11670807
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: (財)冲中記念成人病研究所
• 研究代表者: 大久保 実 財団法人冲中記念成人病研究所, 研究員 (60241238)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 2000年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 1999年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: 糖原病III型 / 脱分枝酵素 / 遺伝子変異 / グリコーゲン結合部位 / AGL / 組織特異的発現

研究概要

糖原病III型(GSDIII)はグリコーゲン脱分枝酵素(AGL)の遺伝的欠損症で、臓器に異常グリコーゲンが沈着し、多彩な臨床症状を呈する代謝疾患である。私達はGSDIII型患者を解析し、日本人のAGL変異について分子遺伝学的な検索を行なっている。本研究では9家系から10個の異なる遺伝子変異を同定した。
1.9家系10人のGSDIII患者を対象に、AGL遺伝子の塩基配列をdirect sequencingにより決定した。その結果、ナンセンス変異1(L124X)、塩基欠失3(587delC,2399delC,4216-4217delAG)、塩基挿入1(2072-2073insA)、スプライシング変異3(IVS14+1G>T,IVS29-1G>C,IVS33+5G>A)、ミスセンス変異1(G1448R)、塩基重複1(4735-4736insTAT)の計10個の遺伝子変異を同定した。このうちIVS14+1G>T(私達が1996年に報告した変異と同一)以外は、すべて今まで報告のない新奇な変異であった。
2.北アフリカのユダヤ人患者の大多数は共通の遺伝子変異(一塩基欠失)を持つという報告があるが、対照的に日本人患者のAGL遺伝子変異は多様であることが本研究で明らかになった。
3.ヒト、ウサギ、酵母などの異なる種におけるAGLcDNAをホモロジー検索すると、蛋白のC末端にグリコーゲン結合部位が想定された。GSDIII型患者から、同部位にミスセンス変異(G1448R)および塩基重複によるチロシン残基の挿入(Y1445-1446ins)を同定したことはこの仮説を支持する所見であった。

研究成果

• [文献書誌] Okubo M, et al.: "Glycogen storage disease type IIIa : first report of a causative missense mutation(G1448R)of the glycogen debranching enzyme gene found in a homozygous patient."Hum Mutat. 14. 542-543 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Okubo M, et al.: "Compound heterozygous patient with glycogen storage disease type III : Identification of two novel AGL mutations, a donor splice site mutation of Chinese origin and a 1-bp deletion of Japanese origin."Am J Med Genet. 93. 211-214 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Okubo M, et al.: "Heterogeneous mutations in the glycogen-debranching enzyme gene are responsible for glycogen storage disease type IIIa in Japan."Hum Genet. 106. 108-115 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Horinishi A, et al.: "Novel intronic polymorphisms(IVS6-73A/G and IVS21+124 A/G)in the glycogen-debranching enzyme (AGL) gene."Hum Mutat. 16. 279 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Oki Y, et al.: "Diabetes mellitus secondary to glycogen storage disease type III."Diabetic Med. 17. 810-812 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Okubo M, et al.: "Compound heterozygous patient with glycogen storage disease type III : Identification of two novel AGL mutations, a donor splice site mutation of Chinese origin and a 1-bp deletion of Japanese origin"Am J Med Genet. 93. 211-214 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Okubo M, et al.: "Heterogeneous mutations in the glycogen-debranching enzyme gene are responsible for glycogen storage disease type IIIa in Japan."Hum Genet. 106. 108-115 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Horinishi A, et al.: "Novel intronic polymorphisms (IVS6-73 A/G and IVS21+124 A/G) in the glycogen-debranching enzyme (AGL) gene."Hum Mutat. 16. 279 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Oki Y, et al.: "Diabetes mellitus secondary to glycogen storage disease type III."Diabetic Med. 17. 810-812 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Okubo M, et al.: "Glycogen storage disease type IIIa : first report of a causative missense mutation (G1448R) of the glycogen debranching enzyme gene found in a homozygous patient."Hum Mutat. 14. 542-543 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Okubo M, et al.: "Compound heterozygous patient with glycogen storage disease type III : Identification of two novel AGL mutations, a donor splice site mutation of Chinese origin and a 1-bp deletion of Japanese origin."Am J Med Genet. 93. 211-214 (2000)
• [文献書誌] Okubo M, et al.: "Heterogeneous mutations in the glycogen-debranching enzyme gene are responsible for glycogen storage disease type IIIa in Japan."Hum Genet. 106. 108-115 (2000)
• [文献書誌] Horinishi A, et al.: "Novel intronic polymorphisms (IVS6-73A/G and IVS21+124A/G) in the glycogen-debranching enzyme (AGL) gene."Hum Mutat. 16. 279 (2000)
• [文献書誌] Oki Y, et al.: "Diabetes mellitus secondary to glycogen storage disease type III."Diabetic Med. 17. 810-812 (2000)
• [文献書誌] Okubo M.et al.: "Glycogen storage disease type IIIa : first report of a causative missense mutation (G1448R) of the glycogen debranching enzyme gene found in a homozygous Patient"Hum Mutat. 14. 542-543 (1999)