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先天性鉄芽球性貧血の原因遺伝子の同定及びin vitroでの鉄芽球の解析

研究課題

研究課題/領域番号 11670977
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関東北大学

研究代表者

張替 秀郎  東北大学, 医学部・附属病院, 講師 (50302146)

研究分担者 古山 和道  東北大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (80280874)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2001年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2000年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
1999年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワード赤血球型δアミノレブリン酸合成酵素 / ヘム合成 / 鉄代謝 / 赤血球分化 / 赤血球型б-アミノレブリン酸合成酵素 / X染色体連鎖性鉄芽球性貧血 / 赤血球型δ-アミノレブリン酸 / ヘム / 合成酵素 / 赤血球型δ-アミノレブリン酸合成酵素
研究概要

(目的および背景)鉄芽球性貧血はミトコンドリアに鉄が沈着する一連の貧血の総称である。先天性鉄芽球性貧血のうち性染色体遺伝を呈するX-linked sideroblastic anemiaではヘム合成系の律速酵素である赤血球型Oアミノレブリン酸合成酵素(ALAS-E)遺伝子の変異が本疾患の発現に関与していると考えられているが直接的な証明はない。本研究では、申請者が樹立したALAS-E欠損ES細胞をin vitroにて赤血球へと分化誘導し、本遺伝子の欠損と鉄芽球という異常赤血球発現との因果関係を証明し、分化誘導された鉄芽球についてその特性を検討し、鉄芽球蓄積から貧血発症にいたるメカニズムを解明することを目的とした。(結果および考案)ALAS-E欠損ES細胞をマウスストローマ細胞OP9,と共にSCF, EPO添加培地にて赤芽球へと分化させたところ、形態上は野生型と変わらない赤芽球が得られた。この赤芽球は形態だけでなく、赤血球特異的遺伝子の発現レベルも野生型と変化がなかった。但し、ヘム合成がなされないため、白い赤芽球であった。また、ALAS-E欠損赤芽球では、ヘム合成系のイソフォームであるALAS-Nの発現は低下している一方で、ヘム代謝系の律速酵素であるHO-lの発現は亢進しており、さらに細胞内の鉄含量は野生型に比べ2倍以上も増加していた。また、細胞内の鉄含量の増加を反映して過酸化脂質の増加も認められ、酸化ストレス亢進状態にあることが示唆された。これらの結果から、ALAS-E欠損により赤血球分化は障害されないものの鉄代謝異常が惹起され、結果として酸化ストレス負荷による細胞傷害がもたらされる可能性が考えられた。この結果はALAS-E遺伝子の変異によるX-linked sideroblastic anemiaでの鉄芽球蓄積から貧血発症にいたるメカニズムを反映していると考えられ極めて興味深い。

報告書

(4件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (10件)

  • [文献書誌] 張替 秀郎 他: "遺伝性鉄芽球性貧血の分子診断とモデルマウス"臨床血液. 41. 540-543 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 張替 秀郎 他: "Molecular analysis of δ-aminolevulinate dehydratase deficiency in a patient with an unusual lateonset porphyria"Blood. 96. 3618-3623 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akagi R, Nishitani C, Hagiwara H, Horie Y, Garbaczewski L, Hassoun A, Mercelis R, Verstraeten L, Sassa S: "Molecular analysis of δ-aminoIevulinate dehydratase deficiency in a patient with an unusual late-onset porphyria"Blood. 96. 3618-3623 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yamamoto M, Nakajima O, Furuyama K, Harigae H, Hayashi N: "Molecular diagnosis of hereditary sideroblastic anemia and model mouse of the disease"Rinsho Ketsueki - Japanese Journal of Clinical Hematology. 41. 540-543 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 張替 秀郎他: "遺伝性鉄芽球性貧血の分子診断とモデルマウス"臨床血液. 41. 540-543 (2000)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 張替 秀郎他: "A novel mutation of the erythroid - specific 8 - aminolevulinate Synthase gene in a patient with non-inherited phridoxine-responsible sideroblas anemia"American Journal of Hematology. 62. 112-114 (1999)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 張替 秀郎他: "A novel mutation of the erythroid - specific 8 - aminolevulinate Synthase gene in a patient with x-linked sideroblastic anemia"British Journal of Haematology. 106. 175-177 (1999)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 古山 和直他: "Multiple mechanisms for Hereditary Sideroblastic Anemia"Cellular and Molecular Biology. (印刷中). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Hideo Harigae: "A Novel Mutation of the Erythroid-Specific δ-Aminolevulinate Synthase Gene in a Patient With Non-lnherited Pyridoxine-Responsive Sideroblastic Anemia"American Journal of Hematology. 62. 112-114 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hideo Harigae: "A novel mutation of the erythroid-specific δ-aminolaevulinate synthase gene in a patient with x-linked sideroblastic anaemia"British Journal of Haematology. 106. 175-177 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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