KITレセプターチロシンキナーゼの活性化変異における腫瘍化シグナル伝達機構

• 研究課題/領域番号: 11670998
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 池田 弘和 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (10311755)
• 研究分担者: 北山 等 大阪大学, 医学系研究科, 助手 ; 松村 到 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (00294083) ; 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2000年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 1999年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: レセプターチロシンキナーゼ / KIT / 活性化変異 / natural killar / T-cellリンパ腫 / 分子標的 / tyrophostin / naturalkiller / 二量体化 / ras

研究概要

我々は、幹細胞因子(Stem Cell Factor:SCF)受容体であるKITレセプターチロシンキナーゼに恒常的活性化突然変異が存在することを見い出した。これらの活性化変異はKIT遺伝子の膜直下領域(KITG559)およびキナーゼ領域(KITV814)に存在し、正常型KITとは生物作用が異なり腫瘍原性を持っている。
KITの恒常的活性化変異は、現在までに血液疾患の骨髄異形成症候群,マスト細胞腫瘍また消化器系のカハール細胞由来消化管ストローマ腫瘍などで報告されている.そこで,他のKIT陽性の造血器腫瘍であるsinonasal natural killer/T-cellリンパ腫について,本国および中国の症例の病理標本よりDNAを抽出し,SSCP法を用いて変異の有無を検索した.全国23例中12例にKITのexon 11あるいはexon 17に点突然変異が検出され,特にexon 17ではコドン825のValがAlaに置換する変異が高率に認められた.このVal825Ala変異KITレセプターのリガンド非依存性活性化能について検討したが,in vitroでは恒常的活性化能はほとんど認められなかった.しかし,恒常的活性化以外にも,基質特異性の変化などにより増殖優位性を獲得する可能性があり,さらに検討中である.また昨年度の研究から,活性化変異型KITによる腫瘍化シグナルは特にras-MAPK系に強く依存するなど,正常型とは異なることが示された.そこで本年度は,活性化変異KITを分子標的に選択的阻害作用を持つ薬剤を検索した.一群の合成チロシンキナーゼ阻害剤であるtyrophostinについて,野生型および変異型KIT導入細胞におけるKITの活性,増殖阻害能,アポトーシス誘導能等に与える影響について検討したところ,tyrophostin AG1296は野生型やkinase領域変異に比べ膜直下領域活性化変異をより低濃度で阻害し,より有効にアポトーシスを誘導することが確認された.

研究成果

• [文献書誌] Hongyo T., et al.: "Specific c-kit mutations in sinonasal natural killer/T-cell lymphoma in China and Japan."Cancer Res.. 60. 2345-2347 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Daino, H., et al.: "Induction of apoptosis by extracellular ubiquitin in human hematopoietic cells : possible involve-ment of STAT3 degradation by proteasome pathway in interleukin 6-dependent hematopoietic cells."Blood. 95. 2577-2585 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hongyo T., et al: "Specific c-kit mutations in sinonasal natural killer/T-cell lymphoma in China and Japan."Cancer Res.. 60. 2345-2347 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Daino, H., et al: "Induction of apoptosis by extracellular ubiquitin in human hematopoietic cells : possible involve-ment of STAT3 degradation by proteasome pathway in interleukin 6-dependent hematopoietic cells."Blood. 95. 2577-2585 (2000)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hongyo T., et al.: "Specific c-kit mutations in sinonasal natural killer/t-cell lymphoma in China and Japan."Cancer Res.. 60(9). 2345-2347 (2000)
• [文献書誌] Daino,H., et al.: "Induction of apoptosis by extracellular ubiquitin in human hematopoietic cells : possible involve-ment of STAT3 degradation by proteasome pathway in interleukin 6-dependent hematopoietic cells."Blood. 95(8). 2577-2585 (2000)
• [文献書誌] Tsujimura T.et al.: "Activating mutation in the catalytic domain of c-kit elicits hematooietic transformation by receptor self-association not at the ligand-induced dimerization site"Blood. 93. 1319-1329 (1999)
• [文献書誌] Daino H.et al.: "Induction of apoptosis by extracellular ubiquitin in human hematopoietic cells: possible involvement of STAT3 degradation by proteasome pathway in interleukin 6-dependent hematopoietic cells"Blood. (in press).
• [文献書誌] Matsumura I.et al.: "Transcriptional regulation of cyclin D1 promoter by STAT5: its involvement in cytokine-dependent growth of hematopoietic cells"EMBO J.. 18. 1367-1377 (1999)
• [文献書誌] Oritani K.et al.: "Both Stat3-activation and Stat3-independent BCL2 downregulation are important for interleukin-6-induced apoptosis of 1A9-M cells"Blood. 93. 1346-1354 (1999)