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自己免疫性甲状腺疾患発症におけるFas依存性アポトーシスの役割;甲状腺免疫寛容の破綻における濾胞細胞Fasリガンド発現の関与

研究課題

研究課題/領域番号 11671091
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 内分泌学
研究機関長崎大学

研究代表者

江口 勝美  長崎大学, 医学部, 教授 (30128160)

研究分担者 世羅 至子  長崎大学, 医学部・附属病院, 医員
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2000年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
1999年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードアポトーシス / バセドウ病 / FasL / Fas / 甲状腺濾胞細胞 / CD4^+T細胞 / IL-1β / immunoprivileged site / CD4+T細胞 / Fasリガンド / Tリンパ球
研究概要

Fasligand(FasL)は甲状腺濾胞細胞に発現し、正常甲状腺組織の"immunoprevileged site"形成に重要な役割を果たしている。IL-1βはバセドウ病甲状腺組織に強く発現しているが、今回、IL-1βのバセドウ病発症への関与を甲状腺濾胞細胞とT細胞間のFas/FasL相互作用の点から検討した。
組織学的には正常甲状腺組織と比較すると、バセドウ病甲状腺組織濾胞細胞のFasL発現は減少し、一方、Fas発現は顕著に増大していた。培養甲状腺濾胞細胞のFasL発現はIL-1β添加により抑制されるとともにFas発現は増強された。In vitroで活性化されたT細胞はFasLを強く発現しIL-1βで刺激された培養甲状腺濾胞細胞にFas依存性アポトーシスを誘導した。
次にバセドウ病甲状腺組織に浸潤しているCD4^+T細胞を用いて検討した。バセドウ病甲状腺組織にはCD4^+T細胞の浸潤が認められる。浸潤しているCD4^+T細胞を単離し、FasL発現をウエスタンブロット法にて評価すると、同病末梢血CD4^+T細胞と比較しFasL発現の著明な増強が認められた。バセドウ病末梢血CD4^+T細胞のIL-1β刺激甲状腺濾胞細胞への細胞傷害性はきわめて軽微であったが、同病甲状腺組織浸潤CD4^+T細胞はIL-1β刺激甲状腺濾胞細胞にFas依存性アポトーシスを誘導した。バセドウ病甲状腺組織浸潤CD4^+T細胞はFas発現も増大していたがFas依存性アポトーシスには抵抗性を示し、この現象はこれら細胞に強く発現しているBcl-xLの抗アポトーシス作用によるものと思われた。
以前よりIL-1βは接着分子(副刺激分子)発現を増強させ、末梢血から組織への活性化T細胞浸潤を誘導することが報告されている。それに加えIL-1βは、活性化CD4^+T細胞の甲状腺濾胞細胞に対するFas依存性アポトーシス感受性を増大させ、これらの作用によりバセドウ病甲状腺組織の"immunoprevileged site"形成の破綻に関与することが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (49件)

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  • [文献書誌] Nobuko Sera: "Fas/FasL mediated apoptosis of thyrocytes in Graves'diseases"Clin Exp Immunol. (accepted). (2001)

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  • [文献書誌] Atsushi Kawakami: "CD4^+ T cell-mediated cytotoxicity toward thyrocytes : The importance of Fas/Fas ligand interaction inducing apoptosis of thyrocytes and the inhibitory effect of thyroid-stimulating hormone"Lab Invest. 80・4. 471-484 (2000)

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  • [文献書誌] Yasuyo Abe: "Etidronate inhibits human osteoblast apoptosis by inhibition of proapoptotic factor (s) produced by activated T cells"J Lab Clin Med. 136・5. 344-354 (2000)

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  • [文献書誌] Hideki Nakamura: "Expression and function of X chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein in Sjogren's syndrome"Lab Invest. 80・9. 1421-1427 (2000)

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  • [文献書誌] Satoshi Urayama: "Effect of vitamin K_2 on osteoblast apoptosis : Vitamin K_2 inhibits apoptotic cell death of human osteoblasts induced by Fas, proteasome inhibitor, etoposide, and staurosporine"J Lab Clin Med. 136. 181-193 (2000)

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  • [文献書誌] Ayumi Hida: "Nuclear factor-κB and caspases co-operatively regulate the activation and apoptosis of human macrophages"Immunology. 99. 553-560 (2000)

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  • [文献書誌] Atsushi Kawakami: "Inhibition of caspase cascade by HTLV-I Tax through induction of NF-κB nuclear translocation"Blood. 94・11. 3847-3854 (1999)

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  • [文献書誌] Atsushi Kawakami: "Regulation of synovial cell apoptosis by proteasome inhibitor"Arthritis Rheum. 42・11. 2440-2448 (1999)

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  • [文献書誌] Yuka Shima: "Activation of caspase-8 in transforming growth factor-β-induced apoptosis of human hepatoma cells"Hepatology. 30・5. 1215-1222 (1999)

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  • [文献書誌] Hideki Nakamura: "Expression of CD40/CD40 ligand and Bcl-2 family proteins in labial salivary glands of patients with Sjogren's syndrome"Lab Invest. 79・3. 261-269 (1999)

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  • [文献書誌] Atsushi Kawakami: "Inhibitory effect of a new anti-rheumatic durg T-614 on costimulatory molecule expression, cytokine production, and antigen presentation by synovial cells"J Lab Clin Med. 133. 566-574 (1999)

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  • [文献書誌] Hideki Nakamura: "Expression of mitogen activated protein kinases in labial salivary glands of patients with Sjogren's syndrome"Ann Rheum Dis. 58・6. 382-385 (1999)

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  • [文献書誌] Yoshihisa Hayashida: "Epidermal growth factor-mediated cell maturation and apoptosis in RGM-1 rat gastric mucosal cells"Int J Mol Med. 4. 253-256 (1999)

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  • [文献書誌] Masahiko Tsuboi: "Tumor necrosis factor-α and interleukin-1β increase the Fas-mediated apoptosis of human osteoblasts"J Lab Clin Med. 134. 222-231 (1999)

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  • [文献書誌] Kiyoshi Migita: "FK506 markedly enhances apoptosis of antigen-stimulated peripheral T cells by down-regulation of Bcl-x_L"Transplantation. 68. 1018-1023 (1999)

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  • [文献書誌] 中島友紀: "骨形成系骨芽細胞のアポトーシス"THE BONE. 13・2. 65-72 (1999)

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  • [文献書誌] 世羅至子: "自己免疫性甲状腺疾患の最新知見"臨床成人病. 29・7. 941-945 (1999)

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  • [文献書誌] N.Sera, A.Kawakami, T.Nakashima, H.Nakamura, M.Imaizumi, T.Koji, Y.Abe, T.Usa, T.Tominaga, E.Ejima, K.Ashizawa, N.Yokoyama, N.Ishikawa, K.Ito, K.Eguchi: "Fas/FasL mediated apoptosis of thyrocytes in Graves' diseases."Clin Exp Immunol. (accepted).

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  • [文献書誌] A.Kawakami, N.Matsuoka, M.Tsuboi, T.Koji, S.Urayama, N.Sera, A.Hida, T.Usa, H.Kimura, N.Yokoyama, T.Nakashima, N.Ishikawa, K.Ito, Y.Kawabe, K.Eguchi: "CD4^+ T cell-mediated cytotoxicity toward thyrocytes : The importance of Fas/Fas ligand interaction inducing apoptosis of thyrocytes and the inhibitory effect of thyroid-stimulating hormone."Lab Invest. 80(4). 471-484 (2000)

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  • [文献書誌] Y.Abe, A.Kawakami, T.Nakashima, E.Ejima, K.Fujiyama, T.Kiriyama, A.Ide, N.Sera, T.Usa, T.Tominaga, K.Ashizawa, N.Yokoyama, K.Eguchi: "Etidronate inhibits human osteoblast apoptosis by inhibition of pro-apoptotic factor (s) produced by activated T cells."J Lab Clin Med. 136(5). 344-354 (2000)

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  • [文献書誌] H.Nakamura, A.Kawakami, S.Yamasaki, T.Nakashima, M.Kamachi, K.Migita, Y.Kawabe, T.Nakamura, T.Koji, Y.Hayashi, K.Eguchi: "Expression and function of X chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein in Sjogren's syndrome."Lab Invest. 80(9). 1421-1427 (2000)

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  • [文献書誌] S.Urayama, A.Kawakami, T.Nakashima, M.Tsuboi, S.Yamasaki, A.Hida, Y.Ichinose, H.Nakamura, E.Ejima, T.Aoyagi, T.Nakamura, K.Migita, Y.Kawabe, K.Eguchi: "Effect of vitamin K_2 on osteoblast apoptosis : Vitamin K_2 inhibits apoptotic cell death of human osteoblasts induced by Fas, proteasome inhibitor, etoposide, and staurosporine."J Lab Clin Med. 136. 181-193 (2000)

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  • [文献書誌] A.Hida, A,Kawakami, T.Nakashima, S.Yamasaki, H.Sakai, S.Urayama, H.Ida, H.Nakamura, K.Migita, Y.Kawabe, K.Eguchi: "Nuclear factor-κB and caspases co-operatively regulate the activation and apoptosis of human macrophages."Immunology. 99. 553-560 (2000)

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  • [文献書誌] A.Kawakami, T.Nakashima, H.Sakai, S.Urayama, S.Yamasaki, A.Hida, M.Tsuboi, H.Nakamura, H.Ida, K.Migita, Y.Kawabe, K.Eguchi: "Inhibition of caspase cascade by HTLV-1 Tax through induction of NF-κB nuclear translocation."Blood. 94(11). 3847-3854 (1999)

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  • [文献書誌] A.Kawakami, T.Nakashima, H.Sakai, A.Hida, S.Urayama, S.Yamasaki, H.Nakamura, H.Ida, Y.Ichinose, T.Aoyagi, I.Furuichi, M.Nakashima, K.Migita, Y.Kawabe, K.Eguchi: "Regulation of synovial cell apoptosis by proteasome inhibitor."Arthritis Rheum. 42(11). 2440-2448 (1999)

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  • [文献書誌] Y.Shima, K.Nakao, T.Nakashima, A.Kawakami, K.Nakata, K.Hamasaki, Y.Kato, K.Eguchi, N.Ishii: "Activation of caspase-8 in transforming growth factor-β-induced apoptosis of human hepatoma cells."Hepatology. 30. 1215-1222 (1999)

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  • [文献書誌] H.Nakamura, A.Kawakami, M.Tominaga, K.Migita, Y.Kawabe, T.Nakamura, K.Eguchi: "Expression of CD40/CD40 ligand and Bcl-2 family proteins in labial salivary glands of patients with Sjogren's syndrome."Lab Invest. 79(3). 261-269 (1999)

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  • [文献書誌] A.Kawakami, M.Tsuboi, S.Urayama, N.Matsuoka, S.Yamasaki, A.Hida, T.Aoyagi, I.Furuichi, T.Nakashima, K.Migita, Y.Kawabe, M.Nakashima, T.Origuchi, K.Eguchi: "Inhibitory effect of a new anti-rheumatic durg T-614 on costimulatory molecule expression, cytokine production, and antigen presentation by synovial cells."J Lab Clin Med. 133. 566-574 (1999)

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  • [文献書誌] H.Nakamura, A.Kawakami, S.Yamasaki, Y.Kawabe, T.Nakamura, K.Eguchi: "Expression of mitogen activated protein kinases in labial salivaryglands of patients with Sjogren's syndrome."Ann Rheum Dis. 58. 382-385 (1999)

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  • [文献書誌] Y.Hayashida, K.Nakata, H.Ishikawa, K.Taniguchi, K.Migita, K.Nakao, Y.Kato, K.Eguchi: "Epidermal growth factor-mediated cell maturation and apoptosis in RGM-1 rat gastric mucosal cells."Int J Mol Med. 4. 253-256 (1999)

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  • [文献書誌] M.Tsuboi, A.Kawakami, T.Nakashima, N.Matsuoka, S.Urayama, Y.Kawabe, K.Fujiyama, T.Kiriyama, T.Aoyagi, K.Maeda, K.Eguchi: "Tumor necrosis factor-α and interleukin-1β increase the Fas-mediated apoptosis of human osteoblasts."J Lab Clin Med. 134. 222-231 (1999)

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  • [文献書誌] K.Migita, T.Origuchi, Y.Kawabe, M.Tominaga, H.Ida, A.Kawakami, K.Eguchi: "FK506 markedly enhances apoptosis of antigen-stimulated peripheral T cells by down-regulation of Bcl-x_L."Transplantation. 68. 1018-1023 (1999)

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  • [文献書誌] T.Nakashima, A.Kawakami, K.Eguchi, I.Kitajima: "Apoptosis in osteoblasts. [Japanese]"THE BONE. 13(2). 65-72 (1999)

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  • [文献書誌] N.Sera, K.Eguchi: "The latest aspects of autoimmune thyroid diseases. [Japanese]"Rinsho Seijinbyo. 29(7). 941-945 (1999)

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  • [文献書誌] Nobuko Sera: "Fas/FasL mediated apoptosis of thyrocytes in Graves' diseases"Clin Exp Immunol. (accepted). (2001)

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  • [文献書誌] Atsushi Kawakami: "CD4+T cell-mediated cytotoxicity toward thyrocytes : the importance of Fas/Fas ligand interaction inducing apoptosis of thyrocytes and the inhibitory effect of thyroid-stimulating hormone."Lab Invest. 80・4. 471-484 (2000)

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  • [文献書誌] Satoshi Urayama: "Effect of vitamin K2 on osteoblast apoptosis : Vitamin K2 inhibits apoptotic cell death of human osteoblasts induced by Fas, proteasome inhibitor, etoposide, and staurosporine."J Lab Clin Med. 136. 181-193 (2000)

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  • [文献書誌] Ayumi Hida: "Nuclear factor-κB and caspases co-operatively regulate the activation and apoptosis of human macrophages."Immunology. 99. 553-560 (2000)

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  • [文献書誌] A.Kawakami: "Inhibition of caspase cascade by HTLV-I Tax through induction of Nf-κB nuclear translocation"Blood. 94(11). 3839-3846 (1999)

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  • [文献書誌] A.Kawakami: "Regulation of synovial cell apoptosis by proteasomes"Arthritis Rheum. 42. 2440-2448 (1999)

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  • [文献書誌] Y.Shima: "Activation of caspase-8 in trasnforming growth factor-beta induced apoptosis of human hepatoma cells"Hepatology. 30. 1215-1222 (1999)

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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