| 研究課題/領域番号 |
11671131
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 大分医科大学 |
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研究代表者 |
浜口 和之 大分医科大学, 医学部, 講師 (60180931)
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| 研究分担者 |
吉松 博信 大分医科大学, 医学部, 助教授 (00166993)
若菜 茂晴 理化学研究所, ゲノム科学総合研究センター, 研究員 (90192434)
伊奈 啓輔 大分医科大学, 医学部, 助教授 (20203193)
坂田 利家 大分医科大学, 医学部, 教授 (50037420)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
2001年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2000年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1999年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
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| キーワード | マウス / 膵β細胞 / Differential display / MIN6 / TNF-α / 1型糖尿病 / HLA / スピードコンジェニック / NODマウス / cDNA |
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| 研究概要 |
本研究の課題1では、膵β細胞において高発現を示し、グルコースに応答性を示す新規遺伝子、BRG1(beta-related gene 1)の構造と機能を解明することを目的とした。BRG1は、マウス膵β細胞株やラット膵島で発現し、グルコースに応答して発現の増強する遺伝子である。BRG1遺伝子発現の組織分布をみると、様々な臓器でubiquitousに発現し、特に睾丸において発現が高かった。BRG1遺伝子は、cDNAで14kbで、BRG1蛋白は4,400個のアミノ酸から成る。BRG1遺伝子のアミノ酸構造は線虫からヒトまで、特にC末端側の半分は動物の種を越えて保存されていた。モチーフ解析の結果は、N末端側から、DNA結合蛋白を示唆するZnフィンガー、ATP/GTP結合、インスリン受容体によるリン酸化部位、Tubファミリー(肥満糖尿病マウスTubby関連)、核局在化シグナルといった各モチーフ配列がみられた。本研究経過中に、線虫におけるBRG1ホモログの断片について、カルモジュリン結合蛋白の1つとして報告された。また、BRG1はマウス第4染色体テロメア側NODマウスの糖尿病感受性遺伝子Idd11に非常に近い領域にマップされており、興味深いと考えられた。
最終的にBRG1遺伝子と糖尿病の発症機構との関連をみるために、日本人の糖尿病患者のゲノムDNA検体を収集した。そこで、課題2では、136人の1型糖尿病患者と300人の対照者において、TNF-α遺伝子の5'側鎖領域の多型と1型糖尿病の相関を検討した。その結果、TNF-α遺伝子TNFP-DアリルやTNFP-BアリルはHLAクラスIやクラスIIアリルとの連鎖不平衡で相関していた。一方、HLA-BとDRB1は、互いに1型糖尿病の独立した危険因子となっていることが判明した。
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