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インスリン抵抗性の病態におけるインスリン標的細胞の分化増殖制御機構(糖輸送の発現調節と動態が細胞抑制プログラムにどう関わるか)

研究課題

研究課題/領域番号 11671132
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関横浜市立大学

研究代表者

佐藤 忍  横浜市立大学, 医学部・附属病院, 講師 (80244424)

研究分担者 関原 久彦  横浜市立大学, 医学部, 教授 (80126094)
伊藤 隆明  横浜市立大学, 医学部, 助教授 (70168392)
野口 芳一  横浜市立大学, 医学部, 講師 (50180724)
CUSHMAN Samuel w.  National Institutes of Health, Chief
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2000年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
キーワードインスリン抵抗性 / 脂肪細胞 / 細胞分化 / 細胞増殖 / 糖輸送担体 / GLUT1 / PPAR / アポトーシス / 細胞分化増殖 / 膵β細胞 / IRS / GLUT
研究概要

インスリン標的臓器である脂肪細胞は未分化脂肪細胞が増殖し、分化誘導され成熟脂肪細胞となる。しかし、肥満などの病態では過剰に脂肪滴の増加した大型の脂肪細胞の比率が増加する。本研究では分化誘導因子の一つであるPPARγノックアウトマウスを作成した。ホモ変異マウスでは胎生期死亡であるが、ヘテロ変異マウスでは外表奇形なく出生する。このマウスに高脂肪食負荷すると野生型マウスに比して肥満が抑制され、大型の脂肪細胞が減少していた。脂肪細胞へ分化能を有する3T3-L1細胞のエネルギー取り込みに必須の糖輸送担体は未分化段階ではGLUT1であるが分化とともにGLUT4が主要なisoformとなる。NIHのDr.Cushmanとの共同研究によりインスリン標的脂肪であるインスリン抵抗性3T3-L1-INRにHA-tagGLUT4遺伝子を導入し分化誘導しさらにIRS-1,3を強制発現させ、共焦点レーザー顕微鏡を用いてインスリン刺激によるHA-tagGLUT4のtranslocationを検討した。IRS-1を強制発現させるとインスリン抵抗性は改善したが、IRS-3を強制発現させた系ではインスリン非添加状態ですでにHA-tagGLUT4は細胞膜上にありインスリン抵抗性は改善しなかった。
最近、インスリン分泌細胞である膵β細胞もインスリン標的細胞と考えられ、その情報伝達が注目されている。糖刺激に対してGLUT2が細胞内への糖取り込みに主要な役割を果たすが、IRS-1欠損マウスではGLUT2の発現が低下していた。また、電子顕微鏡的検討では成熟顆粒の減少と粗面小胞体が増加していた。このことはIRS-1欠損した状態ではインスリン抵抗性の病態ではインスリン合成が亢進しているのに加え、細胞内での成熟顆粒の維持にIRS-1が関与している可能性が示唆された。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] Takaki Yoshikawa: "Inhibition ofIRS-1 phosphorylation and the altterations of GLUT4 in isolated adipocytes from cachectic tumor-bearing rats"Biochemical and Biophysical Research Communications. 256・3. 676-681 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naoto Kubota: "PPAR gamma mediates high-fat diet-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Molecular Cell. 4・4. 597-609 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazutaka Aoki: "Dehydroepiandrosterone suppresses the elevated hepatic glucose-6-phosphatase and fructose-1, 6-bisphosphatase activities in C57BL/Ksj-db/db mice : comparison with troglitazone."Diabetes. 48・8. 1579-1585 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshikazu Noguchi: "Suppression of facilitative glucose transporter 1 mRNA can suppress tumor growth."Cancer Letter. 154・2. 175-182 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Satoshi Ito: "Human rhabdomyosarcoma cells retain insulin-regulated glucose transport activity through glucose transporter 1."Arch Biochem Biophys.. 373・1. 72-82 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naoto Kubota: "Disruption of insulin receptor substrate 2 causes type 2 diabetes because of liver insulin resistance and lack of compensatory beta-cell hyperplasia."Diabetes. 48・8. 1880-1889 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaki Yoshikawa ; Shinobu Satoh: "Inhibition of IRS-1 phosphorylation and thealtterations of GLUT4 in isolated adipocytes from cachectic tumor-bearing rats."Biochemical and Biophysical Research Communications. 256 3. 676-681 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naoto Kubota et al: "PPAR gamma mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance."Mol Cell. 4(4). 597-609 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazutaka Aoki et al: "Dehydroepiandrosterone suppresses the elevated hepatic glucose-6-phosphatase and fructose-1, 6-bisphosphatase activities in C57BL/Ksj-db/db mice : comparison with troglitazone."Diabetes. 48(8). 1579-1585 (1999)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaaki Ito T ; Shinobu Satoh: "Glucose transporter expression in developing fetal lungs and lung neoplasms."Histology and Histopathology.. 14(3). 895-904 (1999)

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    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshikazu Noguchi ; Shinobu Satoh: "Suppression of facilitative glucose transporter 1 mRNA can suppress tumor growth."Cancer Lett.. 154(2). 175-82 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Satoshi Ito et al: "Human rhabdomyosarcoma cells retain insulin-regulated glucose transport activity through glucose transporter 1."Arch Biochem Biophys.. 373(1). 72-82 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naoto Kubota et al: "Disruption of insulin receptor substrate 2 causes type 2 diabetes because of liver insulin resistance and lack of compensatory beta-cell hyperplasia."Diabetes.. 49(11). 1880-1889 (2000)

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    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazutaka Aoki et al: "Dehydroepiandreosterone suppresses ewlevated hepatic glucose・-phosphatase mRNA level in C57BL/KsJ-db/db mice. Comparison with troglitazone"Endocine J.. 47869. 799-804 (2000)

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    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Satoshi Ito: "Human rhabdomyosarcoma cells retain insulin-regulated glucose transport activity through glucose transporter 1."Arch Biochem Biophys. 373・1. 72-82 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshikazu Noguchi: "Spression of facilitative glucose transporter 1 mRNA in colon cancer was not regulated by k-ras."Cancer Letter. 154・2. 137-142 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Naoto Kubota: "Disruption if insulin receptor substrate 2 causes type 2 diabetes because of liver insulin resistance and lackof compensatory β-cell hyperplasia"Diabetes. 49・11. 1880-1889 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kazutaka Aoki: "Dehydroepiandrosterone supresses elevated hepatic glucose-6-phosphatase mRNA level in C57BL/KsJ-db/db mice"Endocrine J. 47・6. 799-804 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshikazu Noguchi: "Suppression of facilitative glucose transporter 1 mRNA can suppress tumor growth"Cancer Letter. (In press).

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Naoto Kubota: "PPARγ mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and insulin resistance"Molecular Cell. 4. 597-609 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yasuo Terauchi: "Increased insulin sensitivity and hypoglycemia in lacking the p85α subunit of phosphoinositide 3-kinase"Nature Genetics. 21・2. 230-235 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kazutaka Aoki: "Dehvdroepiandrosterone Suppresses the Elevated Hepatic Glucose-6-Phosphatase And Fructose-1,6-Bisphosphatase Activities in C57BL/Ksj-db/db Mice"Diabetes. 48・8. 1579-1585 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takaaki Ito: "Glucose transporter expression in developing fetal lungs and lung neoplasms"Histology and Histopathology. 14. 895-904 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshikazu Noguchi: "Expression of facilitative glucose transporters in gastric tumors"Hepato-Gastroenterology. 46. 2683-2689 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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