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TAK-044とSOD-DIVEMAの併用による肝阻血再灌流障害防止効果の増強

研究課題

研究課題/領域番号 11671208
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器外科学
研究機関筑波大学

研究代表者

轟 健  筑波大学, 臨床医学系, 助教授 (70114105)

研究分担者 平野 隆  工業技術院, 生命工学研究所, 室長
高田 泰次  筑波大学, 臨床医学系, 講師 (10272197)
川本 徹  筑波大学, 臨床医学系, 講師 (30282354)
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2000年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1999年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
キーワード肝虚血再灌流障害 / エンドセリン拮抗剤 / 肝微小循環 / 白血球動態 / 類洞灌流 / エンドセリン受容体阻害剤 / SOD-DIVEMA / SB209670 / エンドセリン / エンドセリン受容体拮抗ペプチド / 肝微小循環動態 / 白血球膠着 / 肝類洞灌流
研究概要

エンドセリン拮抗阻害ペプタイドでるTAK-044は、後にアルブミンと結合することにより急速に失活する。このため心停止ブタ肝移植実験では、その効果を得るために血流再開前より持続的点滴投与する必要があった。そこで本研究では非ペプタイドの拮抗阻害剤SB209670を用いて肝虚血再灌流障害の防止効果を検討した。SB209670は血中半減期が2時間以上とTAK-044にくらべて長時間作用するという特徴がある。[方法]Sprague-Dawley雄ラットを各群6匹ずつ1)対照群(control)、2)エンドセリン受容体阻害剤(SB209670)投与群(ET群)3)生食投与群(NaCl)の3群に分けた。麻酔、開腹の後、生体蛍光顕微鏡を用いて微小循環動態を観察した。その後Pringle法で20分間温肝虚血を施した。虚血解除5分前に、エンドセリン受容体阻害剤および生食を各群別に全身投与した。1)対照群では肝虚血以外の操作を同様に施した。再灌流60分後および120分後に再度観察した。録画画像をもとに類洞灌流率、類洞内膠着白血球数、および中心静脈内膠着白血球数を評価した。同時に類洞および中心静脈の直径を測定した。[結果]虚血再灌流後に類洞径は有意に収縮し、エンドセリン受容体阻害剤の投与によりこの収縮が抑制されることが判明した(各群虚血前との直径比;Control1.02±0.02,NaCl0.84±0.03,SB0.91±0.02)。同様に中心静脈径も収縮したが、SB209670投与では抑制されなかった。(Control0.97±0.02,NaCl0.90±0.03,SB0.90±0.03)。微小循環動態ではSB209670は生食投与群に比して有意に類洞灌流率を改善した。(Control97.6±0.5,NaCl70.2±6.5,SB93.3±1.6%)。同時に類洞内白血球膠着を対象群のレベルに抑制した(Control6.4±1.5,NaCl30.7±6.1,SB9.3±1.0cell/lobule)。一方で中心静脈内白血球膠着は生食:投与群の約60%に抑制するにとどまった(Control69.9±20,NaCl340.3±62,SB206.9±79cells/mm^2)。[結論]エンドセリン受容体拮抗薬SB209670は類洞内において虚血後の白血球膠着を抑制し、類洞血流を虚血を行わなかった群のレベルに保持した。一方で中心静脈内では虚血後の白血球膠着を抑制することができず、再灌流時間の経過とともに膠着白血球は増加した。虚血後の血管径では、エンドセリン受容体拮抗薬は類洞血管収縮を抑制する一方で、中心静脈の血管収縮は抑制できなかった。このことは虚血再灌流障害におけるエンドセリンの影響が肝血管の部位により異なることを示唆している。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2001 その他

すべて 雑誌論文 (3件) 文献書誌 (8件)

  • [雑誌論文] Endothelin Receptor Antagonist (SB209670) Prevents the Ischemia Reperfusion Liver Injury2001

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Todoroki, et al.
    • 雑誌名

      European Surgical Research

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] DIVEMA(ジビニールエーテル無水マレイン酸共重合体)による癌治療戦略2001

    • 著者名/発表者名
      轟 健, 他
    • 雑誌名

      Drug Delivery System 16(2)

    • NAID

      10007335061

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cancer therapentic strategy with DIVEMA2001

    • 著者名/発表者名
      Takeshi Todoroki, et al.
    • 雑誌名

      Drug Delivery System 16(2)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeshi Todoroki, et al.: "Endothelin Receptor Antagonist (SB209670) Prevents the Ischemia-Reperfusion Liver Injury"European Surgical Research. (in press). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 轟健 他: "DIVEMA (ジビニールエーテル無水マレイン酸共重合体)による癌治療戦略"Drug Delivery System. 16(2)(in press). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kiyoshi Fukunaga: "Endothelin Antagonist Treatment for Successful Liver Transplantation from Non-Heart-Beating Donors"Transplantation. 67(2). 328-332 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takeshi Todoroki: "Treatment of gallbladder cancer by radical resection"BrJ Surgety. 86. 622-627 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Tadashi Kondo: "Prevention of Hepatic Ischemia-Reperfusion Injuly by SOD-DIVEMA Conjugate"J Surg Res. 85. 26-36 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kiyoshi Fukunaga: "An Endothelin Receptor Antagonist Ameliorates Injuries of Sinusoid Lining Cells in Porcine Liver Transplantation"The American Journal of Surgery.. 178. 64-68 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takeshi Todoroki: "Outcome of Aggressive Treatment of Stage IV Gallbladder Cancer and Predictors of Survival"Hepato-Gastroenterrology. 46(28). 2114-2121 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kiyoshi Fukunaga: "Hepatic functional reserve in patients with biliary malignancies: an assessment by technetium 99m galactosyl human serum albumin hepatic scintigraphy"Int Surg. 84. 199-203 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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