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ヒトのCYP1B1遺伝子の多型と乳癌・肺癌感受性との関係

研究課題

研究課題/領域番号 11671349
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 胸部外科学
研究機関大阪府立公衆衛生研究所

研究代表者

島田 力  大阪府立公衆衛生研究所, 薬事指導部, 主任研究員 (50158961)

研究分担者 井上 清  大阪府立公衆衛生研究所, 公衆衛生部, 主任研究員 (10250276)
阿部 達生  京都府立医大学, 医学部, 教授 (60079746)
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2000年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
1999年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
キーワードP450 / CYP1B1 / 乳癌 / 肺癌 / エストロジェン / 遺伝子多型 / 発癌性物質 / 代謝的活性化 / CYP1B1乳癌
研究概要

本研究は以下の点を明らかにすることを目的とした。一つは、ヒトのCYP1B1遺伝子の多型が乳癌や肺癌の感受性の個人差につながるかどうかを明らかにすることである。すなわち、遺伝子多型の結果もたらされるバリアントについて、癌原物質やエストロジェンの代謝的活性化に変化があらわれるかどうかを調べることである。もう一点は、ヒトのCYP1B1遺伝子多型の頻度を症例対象研究により調べることである。後者については、CYP1A1など、他の遺伝子多型も同時に調べ、ヒトの乳癌・肺癌発症との関係について考察することを目的とした。CYP1B1の変異体の機能を調べるため、CYP1B1ならびにその変異体cDNAとNADPH-P450還元酵素遺伝子を大腸菌内で発現させた。8種類のCYP1B1遺伝子多型(アミノ酸置換、48番目のアミノ酸がArg→Gly、119番目のAla→Ser、432番目のLeu→Val)について検討をおこなった。発現した蛋白質について、多種類の癌原物質やエストロジェンの代謝を指標に活性の測定をおこない、変異体の機能を調べた。その結果、Arg48のバリアントはGly48バリアントよりエストロジオールの4位の水酸化活性が高いこと、Val432タイプがLeu432タイプより4位の水酸化と2位の水酸化との比率が高いこと、が明らかになった。またベンツピレンの活性化の律速段階であるベンツピレンジオールへの変換がLeu432タイプで高いことを見出した。これらの結果は、変異により活性に変化があり、また用いる基質により異なる結果に変化のあることを示している。染色体DNAを用いた解析から、日本人と欧米人で現れるCYP1B1遺伝子多型の頻度に人種差を観察した。欧米人の患者のDNAを用いた解析から、癌患者と健常人患者ではCYP1B1^*2変異の頻度に有意な差のあることが明らかとなった(論文準備中)。以上のように、今回の研究によりヒトのCYP1B1の遺伝子多型と癌感受性の個人差に関する基礎的研究を進めることができた。今後はこれらの研究成果をもとに、ヒトにおける化学発癌の個人差の解明に向けてさらに研究を進める。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (34件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (34件)

  • [文献書誌] Watanabe,J.,Shimada,T., et al.: "Association of CYP1B1 genetic polymorphism with incidence to breast and lung cancer"Pharmacogenetics. 10. 25-33 (2000)

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  • [文献書誌] Inoue,K.,Shimada,T. et al.: "CYP2A6 genetic polymorphisms and liver microsomal coumarin and nicotine oxidation activities in Japanese and Caucasians"Arch.Toxicol.. 73. 532-539 (2000)

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  • [文献書誌] Inoue,K.,Shimada,T. et al.: "Ethnic-related differences in frequency distribution of genetic polymorphisms in CYP1A1 and CYP1B1 genes in Japanese and Caucasian populations"Xenobiotica. 30. 285-295 (2000)

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  • [文献書誌] Inoue,K.,Shimada,T. et al.: "Characterization of liver microsomal 7-ethoxycoumarin O-deethylation and chlorzoxazone 6-hydroxylation activities in Japanese and Caucasian subjects genotyped for CYP2E1 gene"Arch.Toxicol. 74. 372-378 (2000)

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  • [文献書誌] Shimada,T., et al.: "Role of NADPH-P450 reductase in the O-deethlation of 7-ethoxycoumarin by recombinant human cytochrome P450 1B1 variants in Escherichia coli."Protein Expression. Purification. 20. 73-80 (2000)

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  • [文献書誌] Shimada,T., et al.: "Catalytic specificity of 17β -estradiol and benzo[a]pyrene oxidations by polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants substituted at residues 48, 119, and 432"Xenobiotica.

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  • [文献書誌] Oda, Y., Yamazaki, H., and Shimada, T.: "Role of human N-acetyltransferases, NAT1 or NAT2, in genotoxicity of nitroarenes and aromatic amines in Salmonella typhimurium NM6001 and NM6002."Carcinogenesis.. 20. 1079-1083 (1999)

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  • [文献書誌] Aryal, P., Yoshikawa, K., Terashita, T., Guengerich., F.P., Shimada, T., and Oda, Y.: "Development of a new genotoxicity test with Salmonella typhimurium OY1001/1A2 expressing human CYP1A2 and NADPH-P450 reductase."Mutat.Res.. 442. 113-120 (1999)

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  • [文献書誌] Shimada, T., Gillam, E.M.J., Oda, Y., Tsumura, F.Sutter, T.R., Guengerich, F.P., and Inoue, K.: "Metabolism of benzo[a]pyrene to trans-7, 8-dihydroxy-7, 8-dihydrobenzo[a]pyrene by recombinant human cytochrome P450 1B1 and purified liver epoxide hydrolase."Chem.Res.Toxicol.. 12. 623-629 (1999)

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  • [文献書誌] Shimada, T., Watanabe, J., Kawajiri, K., Sutter, T.R., Guengerich, F.P., Gillam, E.M.J., and Inoue, K.: "Catalytic properties of polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants."Carcinogenesis.. 20. 1607-1613 (1999)

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  • [文献書誌] Yokose, T., Doy, M., Taniguchi, T., Shimada, T., Kakiki, M., Horie, T., Matsuzaki, Y., and Mukai, K.: "Immunohistochemical study of cytochrome P450 2C and 3A in human non-neoplastic and neoplastic tissues."Virchws Arch.. 434. 401-411 (1999)

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  • [文献書誌] Yamazaki, H., Tanaka, M., Shimada, T.: "Highly sensitive high-performance liquid chromatographic assay for coumarin 7-hydroxylation and 7-ethoxycoumarin O-deethylation by human liver cytochrome P450 enzymes."J.Chromatogr.B.. 721. 13-19 (1999)

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  • [文献書誌] Shimada, T.: "Human cytochrome P450 1B1 and chemical carcinogenesis."Rev.Toxicol.. 3. 139-166 (2000)

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  • [文献書誌] Watanabe, J., Shimada, T., Gillam, E.M.J., Ikuta, T., Suemasu, K., Highshi, Y., Gotoh, O., and Kawajiri, K.: "Association of CYP1B1 genetic polymorphism with incidence to breast and lung cancer"Pharmcogenetics.. 10. 25-33 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoue, K., Yamazaki, H., and Shimada, T.: "CYP2A6 genetic polymorphisms and liver microsomal cumarin and nicotine oxidation activities in Japanese and Caucasians."Arch.Toxicol.. 73. 532-539 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoue, K., Asao, T.and Shimada, T.: "Ethnic-related differences in frequency distribution of genetic polymorphisms in CYP1A1 and CYP1B1 genes in Japanese and Caucasian populations."Xenobiotica.. 30. 285-295 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Aryal, P., Terashita, T., Guengerich., F.P., Shimada, T., and Oda, Y.: "Use of genetically engineered Salmonella typhimurium OY1002/1A2 strain coexpressing human cytochrome P450 1A2 and NADPH-cytochrome P450 reductase and bacterial O-acetyltransferase in SOS/umu assay."Environm.Mol.Mutagenesis.. 36. 121-126 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Inoue, K., Yamazaki, H., and Shimada, T.: "Characterization of liver microsomal 7-ethoxycoumarin O-deethylation and chlorzoxazone 6-hydroxylation activities in Japanese and Caucasian subjects genotyped for CYP2E1 gene."Arch.Toxicol.. 74. 372-378 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimada, T., Tsumura, F., Gillam, E.M.J.Guengerich, F.P., and Inoue, K.: "Role of NADPH-P450 reductase in the O-deethlation of 7-ethoxycoumarin by recombinant human cytochrome P450 1B1 variants in Escherichia cole."Protein Expression., Purification.. 20. 73-80 (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shimada, T., Tsumura, F., Yamazaki, H., Guengerich, F.P., and Inoue, K.: "Characterization of (±)-bufuralol hydroxylation activities in liver microsomes of Japanese and Caucasian subjects genotyped for CYP2D6."Pharmacogenetics.. (in press). (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oda, Y., Aryal, P., Terashita, T., Gillam, E.M.J.Guengerich, F.P.and Shimada, T.: "Metabolic activation of heterocyclic amines and other procarcinogens in Salmonella typhimurium umutester strains expressing human cytochrome P4501A1, 1A2, 1B1, 2C9, 2D6, 2E1, and 3A4 and human NADPH-P450 reductase and bacterial O-acetyltransferase."Mutat.Res.. (in press). (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsutomu Shimada, Junko Watanabe, F.Peter Guengerich, Kiyoshi Inoue, and Elizabeth M.J.: "Gillam Specificity of 17β-estradiol and benzo[a]pyrene oxidations by polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants substituted at residues 48, 119, and 432."Xenobiotica.. (in press). (2000)

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      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Watanabe,J.,Shimada,T., et al.: "Association of CYP1B1 genetic polymorphism with incidence to breast and lung cancer"Pharmacogenetics. 10. 25-33 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Inoue,K.,Shimada,T. et al.: "CYP2A6 genetic polymorphisms and liver microsomal coumarin and nicotine oxidation activities in Japanese and Caucasians"Arch. Toxicol.. 73. 532-539 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Inoue,K.,Shimada,T. et al.: "Ethnic-related differences in frequency distribution of genetic polymorphisms in CYP1A1 and CYP1B1 genes in Japanese and Caucasian populations"Xenobiotica. 30. 285-295 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Inoue,K.,Shimada,T. et al.: "Characterization of liver microsomal 7-ethoxycoumarin O-deethylation and chlorzoxazone 6-hydroxylation activities in Japanese and Caucasian subjects genotyped for CYP2E1 gene"Arch.Toxicol. 74. 372-378 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Shimada,T., et al.: "Role of NADPH-P450 reductase in the 0-deethlation of 7-ethoxycoumarin by recombinant human cytochrome P450 1B1 variants in Escherichia coli."Protein Expression.Purification. 20. 73-80 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Shimada,T., et al.: "Catalytic specificity of 17β-estradiol and benzo[α]pyrene oxidations by polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants substituted at residues 48,119,and 432"Xenobiotica.

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Shimada, T., et al.: "Recombinant human cytochrome P450 1B1 expression in Escherichia coli"Arch. Biochem. Biophys.. 357. 111-120 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shimada, T., et al.: "Selectivity of polycyclic inhibitors for human cytochromes P450 1A1, 1A2, and 1B1"Chem. Res. Toxicol.. 11. 1048-1056 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 島田力、鎌滝哲也: "薬物・毒物・癌原物質の代謝に関与するヒトのチトクロームP450"化学と生物. 36. 659-663 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 島田力: "ヒトのP450遺伝子の多型と化学物質の生体影響"中毒研究. 12. 377-382 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shimada, T., et al.: "Metabolism of benzo[a]pyrene to trans-7, 8-dihydroxy-7, 8-dihydrobenzo[a]pyrene by recombinant human cytochrome P450 1B1 and purified liver epoxide hydrolase"Chem. Res. Toxicol.. 12. 623-629 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shimada, T., et al.: "Catalytic properties of polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants"Carcinogenesis. 20. 1607-1613 (1999)

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      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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