| 研究課題/領域番号 |
11672139
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
物理系薬学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
澁川 明正 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (30170913)
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| 研究分担者 |
黒田 幸弘 京都大学, 薬学研究科, 助手 (60314225)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2000年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
1999年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
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| キーワード | リポタンパク質 / 結合分析 / キャピラリー電気泳動 / 先端分析 / LDL / ニルバジピン / フルバスタチン / リポソーム / リポタンパク / 血漿リポタンパク質 / 低密度リポタンパク質 |
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| 研究概要 |
リポタンパク質が疎水性薬物や塩基性薬物と強く結合して、薬理効果の発現や体内動態に影響を与えることが知られている。血中で最も高濃度で存在するリポタンパク質である低密度リポタンパク質(LDL)は生体内で酸化修飾されるが、それに伴なう薬物結合性の変化は不明である。また、リポタンパク質の構成成分であるアポリポタンパク質や一部の脂質成分は光学活性な化合物であるので、光学活性な薬物との結合は立体選択性を示す可能性がある。そこで我々は、独自に開発した高性能先端分析(HPFA)法をキャピラリー電気泳動(CE)に組込んだHPFA/CE法を利用することにより、LDLの酸化が薬物結合性に及ぼす影響を定量的かつ立体選択的に評価することを試みたところ、以下の知見を得た。
1)モデル薬物(ベラパミル、ニルバジピン、ジソピラミドや高脂血症治療薬フルバスタチン)とLDLとの結合は酸化に伴って強くなることが判明した。
2)酸化型LDLの薬物結合は非特異的で分配的な性質を示し、酸化型LDL濃度が一定ならば薬物総濃度が増加してもタンパク結合率に変化は見られなかった。また、今回使用したいずれの光学活性薬物でも、光学異性体間のタンパク結合率に有意な差はなかった。
3)LDL脂質成分の酸化修飾の影響を解明するために、アシル鎖構造や電荷が異なる数種のモデルリポソームを調製し、モデル塩基性薬物(ベラパミル、プロプラノロール)との結合分析を行った。その結果、LDL酸化に伴う結合増大は正電荷の減少によって引き起こされ、アシル鎖の変化の影響は小さいことが示唆された。
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