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高蓄積性PCB代謝物メチルスルフォン体の生成機構とその毒性評価

研究課題

研究課題/領域番号 11672234
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 環境系薬学
研究機関中村学園大学

研究代表者

古賀 信幸  中村学園大学, 家政学部, 教授 (80136514)

研究分担者 黒木 広明  第一薬科大学, 薬学部, 教授 (60258499)
原口 浩一  第一薬科大学, 薬学部, 教授 (00258500)
金丸 知代  中村学園大学, 家政学部, 助手 (50291836)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2001年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
2000年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
1999年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
キーワードポリ塩素化ビフェニル / メチルスルホン / チトクロムP450 / フラビン含有モノオキシゲナーゼ / 毒性評価 / メチルスルホン体
研究概要

3-及び4-メチルチオ(MeS)-2,5,3',4'-四塩素化ビフェニル(CB70)をモデル化合物とし、動物肝ミクロゾーム(Ms)によるS-酸化反応、すなわちMeSO_2体の生成を調べた。これまでにS-酸化に関与する酵素としてチトクロムP450(P450)とフラビン含有モノオキシゲナーゼ(FMO)が知られているが、酵素の誘導剤や阻害剤を用いた検討から、本反応にはP450が主に関与していることが明らかとなった。また、MeSO_2体の生成活性の強さは動物間で大きく異なっており、モルモット≧ハムスター≫ラットの順であった。さらに、性差を調べたところ、ラットでのみ観察され、♀の活性は♂の約20%程度と低かった。これらの結果と、抗P450抗血清を用いた検討結果から、本反応に関与するP450分子種として、ラットではCYP1A1、CYP2B1及びCYP2C11が、またハムスターではHPB-1(CYP2B)が、さらにモルモットではCYP2B18が重要であることが明らかとなった。
次にヒトリンパ芽球様細胞系によって発現されたヒト肝P450及びFMOを用いて、S-酸化活性を調べた。P450はCYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9*1、CYP3A4の7種類を、FMOはFMO1、FMO3、FMO5の3種類を使用した。その結果、MeS→MeSOへの反応はCYP1A1、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9*1及びFMO1によって触媒された。このうち、CYP2B6とCYP2C9*1は、4-MeSO体よりは3-MeSO体の方を多く生成した。またFMOのうち、FMO1は4-MeSO体のみを選択的に生成した。一方、MeSO→MeSO2への反応は、CYP1A1とCYP2C9*1によって触媒された。なお、CYP2C9*1は3-及び4-MeSO2体を同程度生成したが、CYP1A1は4-MeSO2体のみを生成した。これらの結果から、ヒトを含めた動物肝では共通してCYP1A、CYP2B及びCYP2Cサブファミリーに属するP450がMeS体のS-酸化反応に関与しうる可能性が示唆された。また、ある種のヒトFMOもMeSO体の生成に関与しうることが示された。

報告書

(4件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (21件)

  • [文献書誌] Y.Kato, K.Haraguchi, S.Yumoto, T.Yamazaki, Y.Nagano, N.Koga, Y.Masuda, R.Kimura: "A metabolite of 2,2',4',5-tetrabromobiphenyl, 3-methylsulfonyl-2,2',4',5-tetrabromobiphenyl, is a potent inducer of CYP2B1/2 in the rat"Xenobiotica. (in press). 1-15 (2002)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 黒木広明, 米倉さゆり, 迫由智子, 藤野恭子, 中岡ひとみ, 荒牧弘範, 古賀信幸, 西川淳一, 西原 力: "酵母Two-hybrid法によるPCB水酸化体及びPCDF水酸化体のエストロゲン様物質としての評価"福岡医誌. 92. 158-166 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 古賀信幸, 金丸知代, 大石奈穂子, 加藤善久, 木村良平, 原口浩一, 増田義人: "2,4,5,2',3',4'-六塩素化ビフェニルのin vitro代謝における動物種差"福岡医誌. 92. 167-176 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] N.Koga, K.Haraguchi, T.Kanamaru, N.Oishi, H.Kuroki, Y.Masuda, H.Yoshimura: "The S-oxidation of methylthio-2,3',4',5-tetrachlorobiphenyl with rat liver microsomes"Organohalogen Compounds. 49. 193-196 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Haraguchi, N.Koga, H.Yoshimura, H.Kuroki, Y.Masuda: "Comparative metabolism of polychlorinated biphenyls(Kanechlor-500)in rats, hamsters and guinea pigs"Organohalogen Compounds. 42. 177-179 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 古賀信幸, 金丸知代, 大石奈穂子, 加藤祥子, 黒木広明, 吉村英敏: "動物肝ミクロゾームによる四塩素化ビフェニル代謝の比較検討"福岡医誌. 90. 220-230 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 古賀信幸, 吉村英敏: "油症研究-30年の歩み-第6章PCBと関連化学物質の代謝並びに代謝物の毒性"九州大学出版会. 18 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y. Kato, K. Haraguchi, S. Yumoto, T. Yamazaki, Y. Nagano, N. Koga, Y. Masuda and R. Kimura: "A metabolite of 2, 2', 4', 5-tetrabromobiphenyl, 3-methylsulfonyl-2, 2', 4', 5-tetrabromobiphenyl, is a potent inducer of CYP2B1/2 in the rat."Xenobiotica. (in press). (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H. Kuroki, S. Yonekura, S. Sakoda, K. Fujino, H. Nakaoka, H. Aramaki, N.Koga, J. Nishikawa and T. Nishihara: "Assessment of hydroxylated metabolites of polychlorinated biphenyls and polychlorinated dibenzofurans as potential estrogens by yeast two-hybrid system, (in Japanese)"Fukuoka Acta Med.. 92. 158-166 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] N. Koga, T. Kanamaru, N. Oishi, Y. Kato, R. Kimura, K. Haraguchi and Y.Masuda: "Species differences in the in. vitro metabolism of2, 4, 5, 2', 3 ', 4'-hexachlorobiphenyl. (in Japanese)"Fukuoka Acta Med.. 92. 167-176 (2001)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] N. Koga, K. Haraguchi, T. Kanamaru, N. Oishi, H. Kuroki, Y. Masuda and H.Yoshimura: "The S-oxidation of methylthio-2, 3 ', 4', 54etrachlorobiphenyl with rat liver microsomes."Organohalogen Compounds. 49. 193-196 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K. Haraguchi, N. Koga, H. Yoshimura, H. Kuroki and Y. Masuda: "Comparative metabolism of polychlorinated biphenyls (Kanechlor-500) in rats, hamsters and guinea pigs."Organohalogen Compounds. 42. 177-179 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] N. Koga, T. Kanamaru, N. Oishi, S. Kato, H. Kuroki and H. Yoshimura,: "Comparative study on metabolism of three tetrachlorobiphenyls with animalliver microsomes. (in Japanese)"Fukuoka Acta Med.. 90. 220-230 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] N. Koga and H.Yoshimura: "Metabolism of PCB and its related compounds and the toxicological asessment of PCB metabolites in Yusho Study for 30years (in Japanese), edited by K. Oguri, A. Akamine and M.Furue."Kyushu University Press. 93-110 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Kato, K.Haraguchi, S.Yumoto, T.Yamazaki, Y.Nagano, N.Koga, Y.Masuda, R.Kimura: "A metabolite of 2,2',4',5-tetrabromobiphenyl, 3-methylsulfonyl-2,2',4',5-tetrabromobiphenyl, is a potent inducer of CYP2B1/2 in the rat"Xenobiotica. (in press). (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 黒木広明, 米倉さゆり, 迫田智子, 藤野恭子, 中岡ひとみ, 荒牧弘範, 古賀信幸, 西川淳一, 西原 力: "酵母Two-hybrid法によるPCB水酸化体及びPCDF水酸化体のエストロゲン様物質としての評価"福岡医誌. 92. 158-166 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 古賀信幸, 金丸知代, 大石奈穂子, 加藤善久, 木村良平, 原口浩一, 増田義人: "2,4,5,2',3',4'-六塩素化ビフェニルのin vitro代謝における動物種差"福岡医誌. 92. 167-176 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] H.Kuroki, S.Yonekura, S.Sakoda, H.Aramaki, N.Koga, J.Nishikawa, T.Nishihara: "Assessment of hydroxylated metabolites of PCBs, PCDFs and chlorodiphenyl ethers as potential estrogens by yeast two-hybrid system"Organohalogen Compounds. 53. 80-83 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] N.Koga, K.Haraguchi, T.Kanamaru, N.Oishi, H.Kuroki, Y.Masuda, H.Yoshimura: "Species differences in the in vitro metabolism of 2,2',3',4,4',5-hexachlorobiphenyl"Organohalogen Compounds. 53. 428-431 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] N.Koga,K.Haraguchi,T.Kanamaru,N.Oishi,H.Kuroki,Y.Masuda and H.Yoshimura: "The S-Oxidation of Methylthio-2,3',4',5-Tetrachlorobiphenyl with Rat Liver Microsomes."Organohalogen Compounds. 49. 193-196 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 古賀信幸,吉村英敏: "油症研究-30年の歩み-"小栗一太,赤峰昭文,古江増隆 編(九州大学出版会). 18 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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