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抗腫瘍免疫賦活化デバイスによるインテリジェント化サイトカインの創製

研究課題

研究課題/領域番号 11672259
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 応用薬理学・医療系薬学
研究機関大阪大学

研究代表者

久保 一義  大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (00028846)

研究分担者 中川 晋作  大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (70207728)
真弓 忠範  大阪大学, 薬学研究科, 教授 (00098485)
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
2000年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
1999年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
キーワードバイオコンジュゲーション / 腫瘍壊死因子 / DIVEMA / 体内動態 / 抗腫瘍作用 / DMMAn
研究概要

我々は、これまでに腫瘍壊死因子(TNF-α)を最適条件でPEGylation(PEGによるBioconjugation)することでTNF-αの生体内安定性を飛躍的に高め、未修飾TNF-αの100倍以上にも抗腫瘍効果を増大できることを見出している。本研究では、より優れた薬効と安全性を有するTNF-α製剤を分子設計するために、免疫賦活化能を有するジビニルエーテル無水マレイン酸共重合体(DIVEMA)を用い、さらに実用可能な機能化TNF-αの分子設計を行った。バイオコンジュゲーションは、pH応答性を有するアミノ基保護試薬であるジメチル無水マレイン酸(DMMAn)を用い、あらかじめTNF-αのリジン残基を一部保護してからDIVEMAと反応させた。このDMMAnを用いたバイオコンジュゲーション法により、TNF-αの比活性を殆ど低下させることなく、バイオコンジュゲート体(DIVEMA-TNF-α)を作製することに成功した。このDIVEMA-TNF-αの機能特性を検討するにあたり、まずDIVEMAのIFN-γ誘導能をリンパ球を用いて測定した結果、DIVEMAの濃度に応じたIFN-γの産生が認められた。次にこのDIVEMA-TNF-αの有用性をin vivoにて評価した結果、DIVEMA-TNF-αは、native TNF-αと比較して100倍以上もの抗腫瘍効果を示した。さらに、体重減少や血小板減少、肝障害などの副作用を全く示さなかったことから、その癌治療への有用性が明らかとなった。また、その抗腫瘍メカニズムを明らかにすべく、DIVEMA-TNF-αの体内動態を検討したが、DIVEMA-TNF-αはnative TNF-αと比較して血中滞留性の延長は認められなかった。投与3時間後の組織分布では、native TNF-αと比較して肝臓への移行量が上昇しており、修飾高分子の動態特性を反映しているものと考えられた。以上、本研究を通じて機能性修飾高分子を用いることにより新たな機能を有するインテリ化バイオコンジュゲート医薬品の分子設計が可能となることを示した。

報告書

(3件)
  • 2000 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (12件)

  • [文献書誌] Kamada H.: "Antitumor activity of tumor necrosis factor-alpha conjugated with polyvinylpyrrolidoneonsolid tumors in mice"Cancer Res.. 60. 6416-6420 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mu Y.: "Bioconjugation of bioactive peptide : synthetic peptide YIGSR conjugated with poly (styrene co-maleic acid) enhanced its inhibitory effect on lung metastasis of B16BL6 melanoma cells."Drug Delivery System. 14. 129-135 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsunoda S.: "Enhanced antitumor potency of PEGylated tumor necrosis factor-a : a novel polymer-conjugation technique with a reversible amino-protective reagent."J.Pharmacol.Exp.Ther.. 290. 368-372 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mu Y.: "Bioconjugation of Laminin-Related Peptide YIGSR with Polyvinyl Pyrrolidone Increases its Antimetastatic Effect Due to a linger Plasma Half-Life."Biochem.Biophys.Res.Comm.. 264. 763-767 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kamada H.et al.: "Antitumor activity of tumor necrosis factor-alpha conjugated with polyvinylpyrrolidone on solid tumors in mice."Cancer Res.. 60. 6416-6420 (2000)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mu Y.et al.: "Bioconjugation of bioactive peptide : synthetic peptide YIGSR conjugated with poly (styrene co-maleic acid) enhanced its inhibitory effect on lung metastasis of B16BL6 melanoma cells."Drug Delivery System. 14. 129-135 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tsunoda S.et al.: "Enhanced antitumor potency of PEGylated tumor necrosis factor-a : a novel polymer-conjugation technique with a reversible amino-protective reagent."J.Pharmacol.Exp.Ther.. 290. 368-372 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mu Y.et al.: "Bioconjugation of Laminin-Related Peptide YIGSR with Polyvinyl Pyrrolidone Increases its Antimetastatic Effect Due to a linger Plasma Half-Life."Biochem.Biophys.Res.Comm.. 264. 763-767 (1999)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2000 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kamada H: "Antitumor activity of tumor necrosis factor-alpha conjugated with polyvinylpyrrolidone on solid tumors in mice"Cancer Res.. 60. 6416-6420 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] S.Tsunoda: "Enhanced antitumor potency of PEGylated tumor necrosis factor-alpha: a novel polymer-conjugation technique with a reversible amino-protective reagent"J. Pharmacol. Exp. Ther.. 290(1). 368-372 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yu Mu: "Bioconjugation of bioactive peptide: synthetic peptide YIGSR conjugated with poly (styrene co-maleic acid) enhanced its inhibitory effect on lung metastasis of B16BL6 melanoma cells"Drug Delivery System. 14(2). 129-135 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Haruhiko Kamada: "Molecular design of conjugated tumor necrosis factor-alpha; Synthesis and characteristics of polyvinyl pyrrolidone modified tumor necrosis facyor-alpha"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 257(2). 448-453 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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