| 研究概要 |
申請者らは鉄イオン代謝のマスター遺伝子であるRNA結合蛋白,IRP2(iron regulatory protein 2)が鉄イオン存在下でのみプロテアソームで分解されること,分解に先立ち鉄イオンにより酸化修飾を受けることがシグナルとなって,ユビキチン修飾を受けることを示してきた.本研究はその継続として,IRP2への鉄の結合様式,鉄結合によって生じる酸化変化,その酸化変化を認識するユビキチンリガーゼの同定を目指したものである.本研究期間中に,アルミニウムイオンがIRP2の鉄依存性の酸化を抑制することにより,IRP2を安定化させることを示し,IRP2には鉄結合部位が存在し,アルミニウムイオンはその鉄結合部位に拮抗的に結合すると考えられた.IRP2は鉄代謝制御蛋白である.生物の進化を考えるとき,アルミニウムは生物界には存在しなかった.亜鉛などの種々の金属イオンのなかでアルミニウムイオンだけがIRP2を安定化させる事実は,生物が鉄に選択性の高い金属結合部位を進化の過程で獲得したことを示している.現在,その鉄結合様式の解明を進めている.また,酸化変化を認識するユビキチンリガーゼの同定に関してはまだ誌上発表には至っていないが,これまでにIRP2の鉄依存性分解に必須なIRP2特異ドメイン(IDDドメイン)を細胞内に発現させた際にIDDドメインが鉄依存的にIRP2のユビキチン修飾のE3(IRP2-E3)と結合することを明らかにした.すなわち,IDDドメインは鉄結合,鉄による酸化,IRP2-E3による認識の全てに必須のドメインであることが明らかとし,現在はそのアッセイ系を用いてIRP2-E3の同定を進めている.また,順天堂大学・水野美邦教授,都立臨床研・田中啓二部長と共同で,家族性パーキンソン病の原因遺伝子Parkinがユビキチンリガーゼであることも明らかにした.
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