| 研究課題/領域番号 |
11694227
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
発生生物学
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| 研究機関 | 国立遺伝学研究所 (2000-2001)
国立医薬品食品衛生研究所 (1999) |
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研究代表者 |
相賀 裕美子 国立遺伝学研究所, 系統生物研究センター, 教授 (50221271)
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| 研究分担者 |
高木 篤也 国医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 主任研究官 (00179417)
北嶋 聡 国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 研究員 (30270622)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2001
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| 研究課題ステータス |
完了 (2001年度)
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| 配分額 *注記 |
19,700千円 (直接経費: 17,600千円、間接経費: 2,100千円)
2001年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
2000年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円)
1999年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
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| キーワード | 体節形成 / Mesp2 / Dll1 / 前後極性 / ノックアウトマウス / pax遺伝子 / paraxis / Notchシグナル系 / 筋分化 / Mesp2ノックアウトマウス / プレセニリン / 分節化 / 上皮化 / パラキシス |
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| 研究概要 |
脊椎動物の分節性(繰り返しパターン)は、発生過程で形成される体節の前後極性に依存することが明らかにされている。我々は独自に単離した転写因子Mesp2のノックアウトマウスの解析を通じてMesp2がこの過程に重要な役割をはたしていることを示してきた。さらに同様に体節の前後極性の確立に関与すると考えられるDll1,Dll3あるいはNotchシグナルの伝達に重要な働きをするPresenilin-1ノックアウトマウスとのダブルノックアウトマウスを作成しその表現型、遺伝子発現の変化を詳細に解析した結果、前後極性の確立に関してはMesp2がNotchシグナリングを介してDll1の発現を制御していることがわかった。またその過程でDll1は自分自身を誘導するとともにMesp2の誘導をおこすこと、しかしMesp2はDll1を抑制するという、フィードバックのメカニズムが働いていることがわかった。さらに、Mesp2はDll1を介さずに体節の後方化に関与する遺伝子Uncx4.1をより直接的に抑制していることも明らかになった。またこの過程で重要なのはMesp2遺伝子自身が発現領域を一体節全体から体節前半部へと局在することである。我々は、この過程にDll3,L-Fng, Presenilin-1に依存したNotchシグナルが関与していることを明らかにした。またMesp2のエンハンサー解析により、Mesp2の上流には転写の誘導する関与するエンハンサーと体節の後半部においてMesp2を抑制するサプレッサーが存在することを明らかにした。
一方、体節形成過程における体節の前後極性と体節の上皮化との関係を解析する目的で体節の分節に関しては異常のないparaxisノックアウトマウスとMesp2を交配しダブルックアウトマウスを作成したところ、脊椎骨の著しい異常が認められた。これは、脊椎骨のもとになる硬節が細胞死によって消失することによることがわかってきた。さらにこれがMesp2とparaxisのどのような相互作用によるのかを検討した結果、これらの遺伝子が発現する領域におけるPax遺伝子の発現が2つの遺伝子によって相補的に制御されていることが明らかになった。
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