医薬品設計のための新概念と新戦略:次世紀の生命科学を指向した生体有機フッ素化学

• 研究課題/領域番号: 11694256
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医薬分子機能学
• 研究機関: 富山医科薬科大学
• 研究代表者: 竹内 義雄 富山医薬大, 薬学部, 教授 (20111750)
• 研究分担者: 柴田 哲男 富山医科薬科大学, 薬学部, 講師 (40293302) ; 佐藤 利夫 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (70075943) ; 高橋 たみ子 富山医科薬科大学, 薬学部, 助手 (10115181) ; 桐原 正之 富山医科薬科大学, 薬学部, 助手 (40262539)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2001
• 研究課題ステータス: 完了 (2001年度)
• 配分額: 9,600千円 (直接経費: 9,600千円); 2001年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2000年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 1999年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
• キーワード: 副互変異性体 / シュードローグ / インドレニン型 / フルオロジエノン型 / ノルエピネフリン / イミダゾール / トリプトファン / チロシン / 医薬品設計 / サリドマイド / 不斉フッ素化 / キラル誘導化試薬 / フルオロオキシインドール / フルオロエピネフリン / ジヒドロキシカルコン

研究概要

日本側グループは,副互変異性体構造に対応する含フッ素安定型相似体(シュードローグ)の合成を試み,トリプトファン誘導体をセレクトフルオールと反応させることにより,アミン部が環に巻き込んだ二種のトリプトファン環状異性体のフッ素置換体を得た.しかし,インドレニン型の副互変異性中間体を単離するには至らなかった.他方,チロシン誘導体をセレクトフルオールと反応させると,目的とするフルオロジエノン体が約40%で得られた.
カーク博士は,ドパ,ノルエピネフリンおよびその類似体の合成と生物試験,生体内重要イミダゾール化合物の合成,ならびにアスコールビン酸同族体の合成などを遂行した.それぞれの合成段階で新たな方法論の開発や生体有用物質としての利用の点で幾つかの知見を得た.
ハウフェ教授は生物活性物質のフッ素置換類似体の合成研究を行い,その過程でγ-フルオロ-α-アミノ酸の合成,含フッ素マクロライドのエナンチオ選択的環開裂反応を達成した.またカーク博士と共に,フッ素化エピネフリン類の合成と立体の違いが齋す生物活性の違いについて検討した.
フイリップス教授は3-フルオロオキシインドリルアラニン誘導体のジアステレオマーの酵素化学的方法による分離を試みた.しかし生成は,水解された化合物に由来するものであった.
ボエチャット博士は,ハロゲン交換によって2-ブロモイミダゾールを得る新たな方法を開発した.
なお本補助金により平成12年度は,カーク博士のボエチャト博士の訪問,柴田講師のハフフェ教授の訪問と研究成果の発表,竹内および研究補助者のハウフェ教授の訪問と国際学会での研究成果の発表などを達成し,その過程で相互の研究成果の報告と情報交換,今後の研究方針の打ち合わせ,更には新たな共同研究者の模索などを行った.

研究成果

• [文献書誌] Takahashi.T.,Fukushima,A.,Tanaka,Y.,Segawa,M.,Hori,H.,Takeuchi,Y.,Burchardt,A.,Haufe,G: "New efficient derivatizing agent, α-cyano-α-fluoro (2-naphthyl) acetic acid (2-CFNA). Application on the ee determination of (-)-3-acetoxy-2-fluoro-2-(hexadecyloxy) propan-1-ol"Chirality. 12. 458-363 (2000)
• [文献書誌] Lu,S,-F,,Herbert,B.,Haufe,G.,Laue,K.-L., Padgett,W.L.,Oshunleti,O.,Daly,J.W.,Kirk,K.L.: "Synthesis ot (R)- and (S)-2- and 6-fluoronorepinephrine and (R)- and (S)-2- and 6-fluoropinephrine : Effect of stereochemistry on fluorine-induced adrenergic selectiveties"J.Med.Chem.. 43. 1611-1619 (2000)
• [文献書誌] Takeuchi,Y.,Kirihara,K.,Kirk,K.L.,Shibata,N.: "Synthesis of carbonyl-bridged peptides containing an α-fluoroglycine residue"Chem.Commun.. 785-786 (2000)
• [文献書誌] Nakano,H.,Inoue,T.,Kawasaki,N.,Miyataka,H.,Matsumoto,H.,Taguhl,T.,Inagakl,N.,Nagal,H.,Satoh,T.: "Synthesis and blological activitles ot novwel antlallergic agents with 5-llpoxygenase inhibiting action"Bioorg.Med.Chem.. 8. 373-380 (2000)
• [文献書誌] Phillips,R.S.,Sundararaju,B.,Faleev,N.G: "Proton transfer and carbon-carbon bond cleavage in the ellmination of indole catalyzed by Escherichia coll.tryptophan indole-lyase"J.Am.Chem.Soc.. 122. 1008-1114 (2000)
• [文献書誌] Shibata,N.,Das,B.K.,Takeuchi,Y.: "Application of the ugi four-component condensation to rthe synthesis of α,α-and α,β-dipeptides substituted with fluoroarylalkyl pendent groups"J.Chem.Soc.,Perkin Trans.. 1. 4234-4236 (2000)
• [文献書誌] Kirk,K.L.,Jayachandran,B.,Herbert,B.,Lu,S.-F.,Padgett,W.L.,Daly,J.W.,Haute,G.,Laue,K.W.: "Chemical and.Biological Approaches to Non-Racemic Fluorinated Catecholamines and Amino Acids"American Chemican Society. 16 (2000)
• [文献書誌] Hayakawa Y., Singh M., Shibata N., Takeuchi Y., Kirk K. L.: "Regioselective electrophilic fluorination of indoles: Syntheses of 4-fluoroserotonin and 4-fluoromelatonin"J. Fluorine Chem.. 97. 161-164 (1999)
• [文献書誌] Takeuchi Y., Suzuki T., Satoh A., Shiragami T., Shibata N.: "N-Fluoro-3-cyclohexyl-3-methyl-2,3-dihydrobenzo[1,2-d]isothiazole 1,1-dioxide: An efficient agent for electrophilic asymmetric fluorination of enolates"J. Org. Chem.. 64. 5708-5711 (1999)
• [文献書誌] Takeuchi Y., Liu Z., Suzuki E., Shibata N., Kirk K. L.: "N-Fluoro-3-ethyl-3-methyl-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1H-1λ^6 -benzo[e]thiazole-4-one, A new and efficient agent for electrophilic fluorination of carbanions"J. Fluorine Chem.. 97. 65-67 (1999)
• [文献書誌] Takeuchi Y., Shiragami T., Kimura K., Suzuki E., Shibata N.: "(R)- and (S)-3-Fluorothalidomides: Isosteric analogues of thalidomide"Organic Letters. 1. 1571-1573 (1999)
• [文献書誌] Takeuchi Y., Liu Z., Satoh A., Shiragami T., Shibata N.: "The expeditious synthesis of 3,4-dihydro-2H-1λ^6 -benzo[e][1,2]thiazine 1,1-dioxides"Chem. Pharm. Bull.. 47. 1730-1733 (1999)
• [文献書誌] Takeuchi Y., Konishi M., Hori H., Takahashi T., Kirk K. L: "Simple synthesis of a-cyano-a-fluoro-p-tolyacetic acid (CFTA), a new efficient chiral derivatizing agent"Enantiomer. 4. 339-344 (1999)
• [文献書誌] Takeuchi Y., Takahashi T.: "Fluorine-containing agents for determining enantiomeric excess of chiral molecules. In Enatiocontrolled Synthesis of Fluoro-organic Compounds"Soloshonok, V. A. (Ed.), Wiley, Chichester. 497-534 (1999)