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C型肝炎ウイルス(HCV)NS5BのRNA合成活性と炎症応答の修飾

研究課題

研究課題/領域番号 11694257
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 病態医化学
研究機関金沢大学

研究代表者

村上 清史  金沢大学, がん研究所, 教授 (90019878)

研究分担者 林 直之  金沢大学, がん研究所, 助手 (50253456)
善岡 克次  金沢大学, がん研究所, 助教授 (60200937)
須田 貴司  金沢大学, がん研究所, 教授 (70250090)
野村 孝弘  金沢大学, がん研究所, 助手 (80115261)
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
6,100千円 (直接経費: 6,100千円)
2000年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
1999年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
キーワードHCV NS5B / RNA依存RNA合成酵素(RdRP) / アラニンスキャニング / RNA結合 / HCV感染 / NF-kB活性化 / HCV惑染 / C型肝炎ウイルス / RNA依存RNA合成酵素 / MAPキナーゼ / RNA複製 / 核小体
研究概要

HCVの持続感染の遮断が肝がん発症のリスクを低下させると期待される。HCVは宿主とは異なるRNA複製過程があり、RNA複製酵素であるNS5BはHCV複製遮断の有力な標的である。HCV複製の阻止を目標に、HCV複製酵素NS5Bの構造と機能の検討と、NS5Bの宿主の炎症応答経路への影響の検討を行った。我々は、集約的な及び1残基のアラニン置換変異を系統的に導入し、NS5Bの諸機能を解析した。その結果1)NS5BのRNA依存RNA合成(RdRP)活性に必須である5アミノ酸残基を新たに特定した(Hepatology,in press)。2)NS5BのRdRP活性には、鋳型結合能は要求せず、鋳型/primer結合能を要求した。Y276が鋳型/primerに必須なアミノ酸残基として特定された。3)活性中心より離れたRdRP活性に必須2残基が、NS5Bのhomomericな相互作用に関わることを見い出し、各種の置換変異を用いてhomomericな作用がRdRP活性に必須で、この2残基は相互作用に直接関わる残基の可能性が強く示唆された。4)NS5Bの過剰発現系で炎症関連シス配列AP-1、NFkBの活性化を認めた。しかしアラニンスキャンでNS5Bの特定配列との相関が認められず、発現量によってNS5Bの転写活性化効果は変動した。NS5Bによる炎症関連遺伝子の修飾の可能性はあるが、感染時にHCVの他の蛋白が同時発現する条件で、NS5Bの微量発現が今回観察された効果が得られるか否かは今後の検討に残された。

報告書

(3件)
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  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

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  • [文献書誌] Tul, DY., et al.: "Incidence of hepatocellular carcinoma in the transgenic mice expressing hepatitis B virus X-protein."J.Hepatol.. 31. 123-132 (1999)

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  • [文献書誌] Nomura, T., et al.: "Human Hepatitis B Virus X protein is detectable in nuclei of transfected cells, And active for transactivation."Biochim.Biophys.Acta.. 1453. 330-340 (1999)

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  • [文献書誌] Ohno, H., et al.: "Human-Hepatitis B Virus X protein augments the DNA binding of nuclear Factor for IL& through its basic leucine zipper domain."J.Med.Viol.. 58. 11-18 (1999)

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  • [文献書誌] Murakami, S.: "Hepatitis B Virus X protein : Structure, Functions and Biological Roles."Intervirology. 42. 81-99 (1999)

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  • [文献書誌] 村上清史: "B型肝炎ウイルスX蛋白の発現と機能"生化学. 71.11. 1309-1326 (1999)

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  • [文献書誌] Kuwano, K., et al.: "Essential roles of the Fas-Fas ligand pathway in the development of pulmonary fibrosis."J.Clin.Invest.. 104. 13-19 (1999)

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  • [文献書誌] Koyano, S., et al.: "A novel Jun N-terminal kinase(JNK)-binding protein that enhances the activation of JNK by MEK kinase 1 and TGF-activated kinase 1"FEBS Lett.. 457. 385-388 (1999)

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  • [文献書誌] Ito, M.Et al.: "JSAP1, a novel Jun N-terminal kinase(JNK)that functions as a scaffold factor in the JNK signaling pathway."Mol.Cell.Biol.. 19. 7539-7548 (1999)

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  • [文献書誌] Takao, N., et al.: "Disruption of ATM in p53-null cells causes multiple functional abnormalities in cellar response to ionizing radiation."Oncogene. 18. 7002-7009 (1999)

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  • [文献書誌] Zhang, Y., et al.: "Immunosuppressant FK506 activates NFkB through the proteasome-mediated degradation of IkB"J.Biol.Chem.. 274. 34657-34662 (1999)

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  • [文献書誌] Ikeda, A., et al.: "P300/CBP-dependent and-independent transcriptional interference between NK-kB RelA and p53."Biochem.Biophys.Res.Communs.. 272. 375-379 (2000)

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  • [文献書誌] Ito, M., et al.: "Isoforms of JSAP1 scaffold protein generated through alternative splicing."Gene. 255. 229-234 (2000)

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  • [文献書誌] S-W.Kee, et al.: "Human Hepatitis B Virus X protein is a possible mediator of hypoxia induced angiogenesis in hepatocellular carcinoma."Biochem.Res.Communs.. 268. 456-461 (2000)

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  • [文献書誌] S.Murakami.: "Hepatitis B Virus X Protein : Structure, Function and Biology."Intervirol.. 42. 82-99 (1999)

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  • [文献書誌] Nomura,T., et al.: "Human Hepatitis B Virus X protein is detectable in nuclei of transfected cells, And active for transactivation."Biochim.Biophys.Acta.. 1453. 330-340 (1999)

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  • [文献書誌] Murakami,S.: "Hepatitis B Virus X protein : Structure, Functions and Biological Roles."Intervirology. 42. 81-99 (1999)

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  • [文献書誌] 村上清史: "B型肝炎ウイルスX蛋白の発現と機能"生化学. 71.11. 1309-1326 (1999)

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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