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ヒトTCR/HLA/ペプチド複合体の相互作用ならびに自己免疫疾患の病因解析

研究課題

研究課題/領域番号 11694294
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 免疫学
研究機関熊本大学

研究代表者

西村 泰治  熊本大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10156119)

研究分担者 吉良 潤一  九州大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40183305)
入江 厚  熊本大学, 大学院・医学研究科, 助手 (30250343)
千住 覚  熊本大学, 大学院・医学研究科, 講師 (50274709)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
9,770千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 870千円)
2001年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2000年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
1999年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
キーワード自己免疫疾患 / 分子擬態 / I型糖尿病 / フォークト-小柳-原田病 / 自己反応性CD4^+T細胞 / T細胞エピトープの発現クローニング / HLAクラスII / T細胞応答 / 感染性微生物 / グルタミン酸脱炭酸酵素65 / MHCクラスII分子 / 発現クローニング / Vogt-小柳-原田病 / 虹彩毛様体炎 / HLA / SEREX / LEDGF / UACA / 多発性硬化症 / ミエリン蛋白 / HLAクラスII分子 / 自己抗原ペプチド / エピトープライブラリー
研究概要

我々は、過去の研究において、種々の自己免疫疾患に高感受性を示すHLAクラスII遺伝子を同定し、さらに、これらのHLAクラスII分子に結合するペプチドの構造上の特徴を明らかにしてきた。本研究では、特定のHLAクラスII遺伝子が特定の自己免疫疾患に対する感受性を決定する機序を解明すべく以下のような研究成果を得た。1)疾患感受性HLAクラスII分子により自己反応性T細胞に提示される自己抗原ペプチドの同定:アジア型多発性硬化症および抗リン脂質抗体症候群の患者から原因抗原の候補と考えられる抗原に特異的なT細胞クローンを樹立し、そのエピトープペプチド、拘束分子、産生サイトカインなどについて解析した。また、メラノサイトを標的とする自己免疫疾患であるVogt-小柳-原田病における標的抗原を同定すべく研究を行い、LEDGFおよびUACAを同定した。2)自己抗原エピトープに交差反応を示すエピトープの同定法の開発:発現クローニングの手法を用いてT細胞が認識するエピトープを同定するシステムを開発し、さらに、このシステムを用いてIDDM患者由来のGAD65反応性のT細胞が認識するエピトープのパターンを解析し、この情報をもとに、このT細胞を分子擬態により活性化する微生物由来のエピトープを同定した。3)変異TCRリガンドによりもたらされるT細胞応答の変化に関する解析:特定のアゴニストペプチドあるいは部分アゴニストペプチドとHLAクラスII分子の複合体を様々な密度で発現するL細胞トランスフェクタントを作製した。これを用いた研究により、高い密度で発現する部分アゴニストペプチドを認識したT細胞がZAP-70やLATのリン酸化を伴うことなく、アゴニスト刺激時と同様の増殖応答を発現することを発見した。さらに、このようなユニークなT細胞活性化機構について、サイトカイン産生、TCR発現の低下、細胞内シグナル等についてその特徴を明らかにした。

報告書

(4件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (125件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (125件)

  • [文献書誌] Nakatsura, T.: "Cellular and Humoral Immune Responses to A Human Pancreatic Cancer Antigen, CLP, Originally Defined by the SEREX Method"Eur. J. Immunol.. (in press).

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  • [文献書誌] Kudo, H.: "Cross-linking HLA-DR molecules on Thl cells induces anaergy in association with increased level of cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1"Immunol. Lts.. (in press).

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  • [文献書誌] Kamata, T.: "Amino acid residues in the αIIb subunit that are critical for ligand binding to integrin αIIbβ3 are clustered in the β-propeller model"J. Biol. Chem.. 276. 44275-44283 (2001)

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  • [文献書誌] Masuda, M.: "Identification and immunocytochemical analysis of DCNP1, a dendritic cell-associated nuclear protein"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 290. 1022-1029 (2001)

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  • [文献書誌] Minohara, M.: "Differences between T cell reactivities to major myelin protein-derived peptides in opticospinal and conventional forms of multiple sclerosis and healthy controls"Tissue Antigens. 57. 447-456 (2001)

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  • [文献書誌] Maeda, A.: "Identification of human antitumor cytotoxic T lymphocytes epitopes of recoverin, cancer-associated retinopathy antigen, to achieve a clinical better prognosis in a paraneoplastic syndrome"Eur. J. Immunol.. 31. 563-572 (2001)

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  • [文献書誌] Inoue, R.: "Identification of β-lactoglobulin-derived peptides and class II HLA molecules recognized by T Cells from patients with milk allergy"Clin. Exp. Allergy. 31. 1126-1134 (2001)

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  • [文献書誌] Yamada, K.: "Identification of a novel autoantigen UACA in patients with panuveitis"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 280. 1169-1176 (2001)

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  • [文献書誌] Nakatsura, T.: "Gene cloning of immunogenic antigens over-expressed in pancreatic cancer"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 281. 936-944 (2001)

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  • [文献書誌] Fujii, S., Uemura, Y.: "Establishment of an expression cloning system for CD4^+ T cell epitopes"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 284. 1140-1147 (2001)

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  • [文献書誌] Nishimura, Y.: "(review) Molecular and cellular analyses of HLA class II-associated susceptibility to autoimmune diseases in the Japanese population"Modern Rheumatology. 11. 103-112 (2001)

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  • [文献書誌] Yamada, K.: "Humoral immune response directed against LEDGF in patients with VKH"Immunol. Letters. 78. 161-168 (2001)

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  • [文献書誌] 西村 泰治: "MHCによるTリンパ球への抗原提示"学術月報,特集:免疫学研究の最新動向. 54・7. 685-689 (2001)

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  • [文献書誌] 植村 靖史: "CLIP置換型インパリアント鎖遺伝子ライブラリーを用いた自己反応性CD4^+T細胞が認識する抗原ペプチドの多様性の解析"臨床免疫. 37・2. 157-165 (2002)

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  • [文献書誌] Senju, S.: "Immunocytochemical Analyses and Targeted Gene Disruption of GTPBP1"Mol. Cell Biol.. 20. 6195-6200 (2000)

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  • [文献書誌] Lai, Z-F., Chen, Y-Z: "An amiloride sensitive and voltage-dependent Na^+ channel in an HLA-DR-restricted human T cell clone"J. Immunol.. 165. 83-90 (2000)

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  • [文献書誌] Kudo, H.: "Mouse and Human GTPBP2, Newly identified Members of the GP-1 family of GTPase"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 272. 456-465 (2000)

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  • [文献書誌] Fukuzawa, T.: "Both the HLA-DPB 1 and -DRB 1 allels correlate with risk for multiple sclerosis in Japanese clinical phenotypes and gender as important factors"Tissue Antigens. 55. 199-205 (2000)

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  • [文献書誌] Ito, H.: "Analysis of T-cell Responses to the β2-Glycoprotein I-Derived Peptide Library in Patients with Anti-β2-Glycoprotein I Antibody-Associated Autoimmunity"Human Immunol.. 61. 366-377 (2000)

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  • [文献書誌] Yasukawa, M.: "Analysis of HLA-DRB 1 alleles in Japanese patients with chronic myelogenous leukemia"Am. J. Hematol.. 63. 99-101 (2000)

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  • [文献書誌] Tabata, H.: "Ligation of HLA-DR molecules on B cells induces enhanced expression of IgM heavy chain genes in association with Syk activation"J. Biol. Chem.. 275. 34998-35005 (2000)

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  • [文献書誌] Shigematsu, H.: "Fine specificity of T cells reactive to human PDC-E2 163-176 peptide, the immunodominant autoantigen in primary biliary cirrhosis : implications for molecular mimicry and cross-recognition among mitochondrial autoantigens"Hepatology. 32. 901-909 (2000)

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  • [文献書誌] Morimoto, S.: "Multicenter cooperative study of HLA class II alleles in Japanese patients with systemic lupus erythematosus"Mod. Rheumatol.. 10. 235-239 (2000)

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  • [文献書誌] Higgins, JM.: "The role of α and β chains in ligand recognition by β7 integrins"J Biol Chem.. 275. 25652-25664 (2000)

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  • [文献書誌] 尹 忠秀: "アナログ抗原ペプチドを用いた抗腫瘍免疫の増強"臨床免疫. 190-197 (1999)

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  • [文献書誌] 西村泰治: "抗原のプロセッシングとT細胞への提示機構"臨床検査. 44・4. 354-365 (2000)

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  • [文献書誌] 西村泰治: "T細胞に抗原を認識させる主要組織適合抗原の構造と機能"蛋白質・核酸・酵素. 45・7. 1205-1218 (2000)

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  • [文献書誌] 西村泰治: "T細胞抗原受容体におけるリガンドと伝達シグナルの多様性:抗原の質的変化が応答に及ぼす影響"細胞工学. 19・2. 228-238 (2000)

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  • [文献書誌] Tanaka, Y.: "Identification of peptide superagonists for a self-K-ras-reactive CD4^+ T cell clone, using combinatorial peptide libraries and mass spectrometry"J. Immunol.. 162. 7155-7161 (1999)

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  • [文献書誌] Yamasaki, K.: "HLA-DPB1^*0501-associated optico-spinal multiple sclerosis : clinical, neuroimaging and immunogenetic studies"Brain. 122. 1689-1696 (1999)

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  • [文献書誌] Yun, C.: "Augmentation of immune response by altered peptide ligands of the antigenic peptide in a human CD4^+ T-cell clone reacting to TEL/AML1 fusion protein"Tissue Antigens. 54. 153-161 (1999)

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  • [文献書誌] Zhang XP: "Puzon-McLaughlin W, Irie A, Kovach N, Prokopishyn NL, Laferte S, Takeuchi K, Tsuji T, Takada Y. α3β1 adhesion to laminin-5 and invasin : critical and differential role of integrin residues clustered at the boundary between α3 N-terminal repeats 2 and 3"Biochemistry. 38. 14424-14431 (1999)

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  • [文献書誌] 西村泰治: "T細胞の抗原認識と応答の多様性-APLを用いた研究により明らかとなったT細胞応答の本質"実験医学増刊号「免疫研究の新たな展開」. 17・12. 124-136 (1999)

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  • [文献書誌] 西村 泰治: "新版・臨床免疫学"講談社. 8(55-62) (2001)

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  • [文献書誌] 西村 泰治: "最新 膠原病・リウマチ学"朝倉書店. 7(25-34) (2001)

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  • [文献書誌] 入江 厚: "Annual Review免疫2001"中外医学社. 7(84-93) (2000)

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  • [文献書誌] 西村泰治: "わかる実験医学シリーズ:免疫がわかる"羊土社. 12(44-55) (2000)

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  • [文献書誌] 西村泰治: "Bio Science用語ライブラリー免疫"羊土社. 5(73-77) (2000)

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  • [文献書誌] 西村泰治: "現代医学の基礎"岩波書店. 23(221-243) (2000)

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  • [文献書誌] 西村泰治: "医科遺伝学"南江堂. 16(251-266) (1999)

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  • [文献書誌] 西村泰治: "医科遺伝学"南江堂. 32(110-141) (1999)

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  • [文献書誌] 西村泰治: "分子予防医学"医学書院. 12(324-335) (1999)

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  • [文献書誌] 尹 忠秀: "Annual Review免疫2000"中外医学社. 9(280-288) (1999)

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  • [文献書誌] Kudo, H.: "Cross-linking HLA-DR molecules on Th1 cells induces anaergy in association with increased level of cyclin-dependent kinase inhibitor p27Kip1"Immunol. Letters. (in press).

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  • [文献書誌] Nakatsura, T.: "Cellular and Humoral Immune Responses to A Human Pancreatic Cancer Antigen, CLP, Originally Defined by the SEREX Method"Eur. J. Immunol.. (in press).

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  • [文献書誌] Yamada, K.: "Identification of a novel autoantigen UACA in patients with panuveitis"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 280. 1169-1176 (2001)

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  • [文献書誌] Nakatsura. T.: "Gene cloning of immunogenic antigens over-expressed in pancreatic cancer"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 281. 936-944 (2001)

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  • [文献書誌] Maeda, A.: "Identification of human antitumor cytotoxic T lymphocytes epitopes of recoverin, cancer-associated retinopathy antigen, to achieve a clinical better prognosis in a paraneoplastic syndrom"Eur. J. Immunol.. 31. 563-572 (2001)

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  • [文献書誌] Minohara, M.: "Differences between T cell reactivities to major myelin protein-derived peptides in opticospinal and conventional forms of multiple sclerosis and healthy controls"Tissue Antigens. 57. 447-456 (2001)

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  • [文献書誌] T. Nishimura: "Molecular and cellular analyses of HLA class II - associated susceptibility to autoimmune diseases in the Japanese population"Modern Rheumatology. 11. 103-112 (2001)

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  • [文献書誌] Inoue, R.: "Identification of β-lactoglobulin-derived peptides and class II HLA molecules recognized by T Cells from patients with milk allerg"Clin. Exp. Allergy. 31. 1126-1134 (2001)

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  • [文献書誌] Fujii, S., Uemura, Y.: "Establishment of an expression cloning system for CD4^+ T cell epitopes"Biochem. Biophvs. Res. Comm.. 284. 1140-1147 (2001)

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  • [文献書誌] Yamada, K.: "Humoral immune response directed against LEDGF in patients with VKH"Immunol. Letters. 78. 161-168 (2001)

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  • [文献書誌] Kamata, T.: "Amino acid residues in the αIIb subunit that are critical for ligand binding to integrin αIIbβ3 are clustered in the β-propeller model"J. Biol. Chem.. 276. 44275-44283 (2001)

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  • [文献書誌] Masuda, M.: "Identification and immunocytochemical analysis of DCNP1, a dendritic cell-associated nuclea protein"Biochem. Biophys. Res. Comm.. 290. 1022-1029 (2001)

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  • [文献書誌] Senju, S.: "Immunocytochemical Analyses and Targeted Gene Disruption of GTPBP1"Mol. Cell Biol.. 20. 6195-6200 (2000)

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  • [文献書誌] Lai, Z-F., Chen, Y-Z.: "An amiloride sensitive and voltage-dependent Na^+ channel in an HLA-DR-restricted human T cell clone"J. Immunol.. 165. 83-90 (2000)

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  • [文献書誌] Kudo, H.: "Mouse and Human GTPBP2, Newly identified Members of the GP-1 family of GTPase"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 272. 456-465 (2000)

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  • [文献書誌] Fukuzawa, T.: "Both the HLA-DPB1 and -DRB1 allels correlate with risk for multiple sclerosisin Japanese clinical phenotypes and gender as important factors"Tissue Antigens. 55. 199-205 (2000)

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  • [文献書誌] Ito, H.: "Analysis of T-cell Responses to the β2-Glycoprotein I-Derived Peptide Library in Patients with Anti-β2-Glycoprotein I Antibody-Associated Autoimmunity"Human Immunol.. 61. 366-377 (2000)

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  • [文献書誌] Yasukawa, M.: "Analysis of HLA-DRB1 alleles in Japanease patients with chronic myelogenous leukemi"Am. J. Hematol.. 63. 99-101 (2000)

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  • [文献書誌] Tabata, H.: "Ligation of HLA-DR molecules on B cells induces enhanced expression of IgM heavy chain genes in association with Syk activation"J. Biol. Chem.. 275. 34998-35005 (2000)

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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