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自己免疫疾患に関する新規遺伝子AIREの免疫応答機構における役割

研究課題

研究課題/領域番号 11694314
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 内分泌学
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

清水 信義  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50162706)

研究分担者 高柳 淳  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (80245464)
蓑島 伸生  慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (90181966)
工藤 純  慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (80178003)
永淵 正法  九州大学, 医療技術短期大学, 教授 (00150441)
坂口 志文  京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (30280770)
陳 嘉竝  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (10296725)
浅川 修一  慶應義塾大学, 医学部, 助手 (30231872)
研究期間 (年度) 1999 – 2001
研究課題ステータス 完了 (2001年度)
配分額 *注記
12,800千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 1,200千円)
2001年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2000年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
1999年度: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
キーワードAPECED / APS-1 / AIRE / 自己免疫疾患 / 胸腺 / 抗原提示細胞 / CBP / 樹状細胞 / SV40T抗原 / トランスジェニックマウス / 免疫応答 / RelB / 転写調節因子
研究概要

1.AIRE遺伝子発現の解析:In situハイブリダイゼーションと免疫組織化学的解析から、AIREは胸腺髄質、リンパ節傍皮質・髄質、脾臓、胎児肝臓など免疫系の組織においてごく一部の細胞にのみ発現が認められた。RT-PCR解析では、AIREのmRNAはヒト胸腺、リンパ節、胎児肝臓など免疫系の組織のみでなく、脳、精巣、膵臓、腎臓、肺、胎盤など多くの組織においても非常に低いレベルの発現が認められた。ヒト末梢血においてはRT-PCRと免疫細胞染色でCD14陽性単球、樹状細胞における強い発現を認めた。
2.AIRE蛋白の構造と機能の解析:AIREとGAL4 DNA結合ドメインとの融合蛋白を用いて、AIREに転写促進活性があることを明らかにした。またAIREがN末端のHSRドメインを介してホモ二量体を形成すること、さらに転写のコアクチベーターであるCBP(CREB結合蛋白)と、CBPのCH1およびCH3ドメインを介して結合することを明らかにした。これらの性質は、AIREが転写調節因子として働くことを強く支持するものである。
3.APECED患者におけるAIRE遺伝子の変異:日本人APECED患者2家系においてAIRE遺伝子の突然変異を新たに4種類発見した。何れもこれまでに報告のない突然変異であった。また、同じ家系内でも患者間で明らかな臨床症状の違いが認められ、AIRE遺伝子の突然変異の種類と症状とは必ずしも一致しないことが再確認された。
4.AIRE発現細胞株の樹立:マウスAire遺伝子の転写開始点よりも上流の転写調節領域を含むゲノムDNA断片にSV40のラージT抗原の遺伝子を融合したトランスジーンをマウスに導入し、トランスジェニックマウスを作成した。このマウスの胸腺から、Aire遺伝子プロモーターの支配下でSV40ラージT抗原を発現し、その結果、不死化した培養細胞株を得た。

報告書

(4件)
  • 2001 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (23件)

  • [文献書誌] Heino, M. et al.: "Autoimmune regulator (AIRE) is expressed in the cells regulating immune tolerance in thymus medulla"Biochem. Bipohys. Res. Commun.. 257. 821-825 (1999)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Aapola, U. et al.: "Isolation and initial characterization of a novel zinc finger gene, DNMT3L on 21q22.3,related to cytosine-5-methyltransferase 3 gene family"Genomics. 65. 293-298 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Pitanen, J. et al.: "The autoimmune regulator protein has transcriptional transactivating properties and interacts with the common coactivator CREB-binding protein"J. Biol. Chem.. 275. 16802-16809 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Heino, M. et al.: "RNA and protein expression of the murine autoimmune regulator gene (Aire) in normal, RelB-deficient and in NOD mouse"Eur. J. Immunol.. 30. 1884-1893 (2000)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Heino, M. et al.: "APECED mutations in the autoimmune regulator (AIRE) gene"Hum. Mutat.. 18. 205-211 (2001)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kogawa, K. et al.: "Expression of AIRE gene in peripheral monocyte/dendritic cell lineage"Immunol. Lett.. 80. 195-198 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kogawa, K. et al.: "Distinct clinical phenotype and immunoreactivity in Japanese siblings with autoimmune polyglandular syndrome type 1 (APS-1) associated with compound heterozygous novel AIRE gene mutations"Clin. Immunol.. 103. 277-283 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 工藤 純他分担執筆(矢田純一, 奥村 康, 佐藤昇志編): "Annual Review免疫2001"中外医学社. 372 (2000)

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      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 工藤 純他分担執筆(尾形悦郎監修, 池田恭治, 福本誠二編集): "PTH/PTHrPの基礎と臨床-発生、進化から骨粗鬆症治療まで-"医薬ジャーナル社. 139 (2002)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Heino, M. et al.: "Autoimmune regulator (AIRE) is expressed in the cells regulating immune tolerance in thymus medulla"Blochem. Biophys. Res. Commun.. 257(3). 821-825 (1999)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Aapola, U. et al.: "Isolation and initial characterization of a novel zinc finger gene, DNMT3L on 21q22.3, related to cytosine-5-methyltransferase 3 gene family"Genomics. 65(3). 293-298 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Pitkanen, J. et al.: "The autoimmune regulator protein has transcriptional transactivating properties and interacts with the common coactivator CREB-binding protein"J. Biol. Chem.. 275(22). 16802-16809 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Heino, M. et al.: "RNA and protein expression of the murine autoimmune regulator gene (Aire) in normal, RelB-deficient and in NOD mouse"Eur. J. Immunol.. 30(7). 1884-1893 (2000)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Heino, M. et al.: "APECED mutations in the autoimmune regulator (AIRE) gene"Hum. Mutat.. 18(3). 205-211 (2001)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kogawa, K. et al.: "Expression of AIRE gene in peripheral monocyte/dendritic cell lineage"Immunol. Lett.. 80(3). 195-198 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kogawa, K. et al.: "Distinct clinical phenotype and immunoreactivity in Japanese siblings with autoimmune polyglandular syndrome type 1 (APS-1) associated with compound heterozygous novel AIRE gene mutations"Clin. Immunol.. 103(3). 277-283 (2002)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2001 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Heino, M. et al.: "APECED mutations in the autoimmune regulator(AIRE) gene"Human Mutation. 18・3. 205-211 (2001)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Kogawa, K. et al.: "Expression of AIRE gene in peripheral monocyte/dendritic cell lineage"Immunol.Lett.. 80・3. 195-198 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] 尾形悦郎監修: "PTH/PTHrPの基礎と臨床-発生、進化から骨粗しょう症治療まで-"医薬ジャーナル. 139 (2002)

    • 関連する報告書
      2001 実績報告書
  • [文献書誌] Heino,M.,et al.: "RNA and protein expression of the murime autoimmune regulator gene (Aire) in normal, RelB-deficient and in NOD mouse"Eur.J.Immunol.. 30(7). 1884-1893 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Pitkanen,J.,et al.: "The autoimmune regulator protein has transcriptional Transactivating properties and interacts with th common coactivator CREB-binding protein"J.Biol.Chem.. 275(22). 16802-16809 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Jukka Pitkanen: "The autoimmune regulator protein has transoriptional transactivating properties and interacts with common co-activator CBP"Journal of Biological Chemistry. (印刷中). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Maarit Heino: "Autoimmune regulator(AIRE)is expressed in the cells regulating immune tolerance in thymus medulla"Biochemical and Biophysical Research Communication. 257・3. 821-825 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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