| 研究課題/領域番号 |
11694336
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
細胞生物学
|
|---|
| 研究機関 | 国立がんセンター |
|---|
研究代表者 |
田矢 洋一 国立がんセンター, 放射線研究部, 部長 (60133641)
|
|---|
| 研究分担者 |
CAROL Prives コロンビア大学, 生物科学部, 教授
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
|
| 配分額 *注記 |
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
2000年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
1999年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
|
|---|
| キーワード | p53 / リン酸化 / DNA複製 / DNA傷害 / ATM / Chk2 / Chk1 / チェックポイントコントロール / Mdm2 / L1-Fraumeni症候群 |
|---|
| 研究概要 |
p53のN末端に近いThr18からLeu26の領域はp53をネガティブに制御する蛋白質Mdm2が結合する領域である。Carol Prives教授との共同研究で、われわれはその領域内にあるSer20がin vivoでもリン酸化される部位でありことをすでに見つけていたが、今回、それをリン酸化する酵素の精製を進めて同定したところ、Chk2とChk1であることがわかった。この両キナーゼはDNAがダメージを受けた時や、DNA複製異常が生じた時にチェックポイントコントロールのために働くことが酵母で最初に示され、ヒトでも同様な働きをすることが示されていたものである。しかし、p53を直接にリン酸化するとは思われていなかった。つい最近、米国のグループによって、癌患者が頻発するLi-Fraumeni症候群のうちp53に異常が無いものではChk2遺伝子に異常があることが見つけられた。これはわれわれの発見によってよく説明できる。
p53はガンマ線照射後のG1あるいはG2停止に必要であるが、DNA複製阻害はp53非依存性のS期停止を引き起こす。われわれは、DNA複製がヒドロキシウレアかアフィディコリンで阻害された時、あるいは、ガンマ線でDNAがダメージを受けた時のp53への応答を解析した。その結果、阻止されたDNA複製フォークはp53を修飾して安定化させるキナーゼ類を活性化はするにもかかわらず、ATMの下流でp53の転写活性化をそこなうと考えられる結果が得られた。
|
