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強皮症病変皮膚の線維芽細胞における自己抗原の修飾の解析

研究課題

研究課題/領域番号 11770248
研究種目

奨励研究(A)

配分区分補助金
研究分野 内科学一般
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

桑名 正隆  慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (50245479)

研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2000年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1999年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワード全身性硬化症(強皮症) / 自己免疫疾患 / 線維芽細胞 / 自己反応性T細胞 / トポイソメラーゼ / 自己抗体 / 翻訳後修飾
研究概要

全身性硬化症(強皮症)患者ではトポイソメラーゼI(トポI)やRNAポリメラーゼI/IIIなど生命活動に必須な酵素に対する自己抗体が産生される。これら自己抗体は強皮症の発症を誘導しないことから、その産生は強皮症の病態に関連する付随的な現象と理解されている。これまでの研究成果から、抗トポI抗体産生は正常のT細胞レパトワに存在するトポIを認識する自己反応性CD4^+T細胞の活性化により誘導されることが明らかにされている。これらトポI反応性CD4^+T細胞は生理的な環境では発現されない抗原ペプチド(crypticペプチド)を認識することから、強皮症患者のいずれかの部位でトポIのcrypticペプチドが発現されている可能性が高い。そこで、申請者はトポI由来のcrypticペプチドの発現部位として、強皮症の病態の中心である線維芽細胞を想定した。その点を検証するため、強皮症患者の病変/健常皮膚または健常人皮膚より採取した線維芽細胞におけるトポIの過剰発現や分子修飾の可能性について検討し、以下の結果が得られた。
1.強皮症病変部位の線維芽細胞におけるトポIのmRNA発現量は、強皮症患者の健常皮膚や健常人皮膚の線維芽細胞に比べて2-8倍上昇していた。
2.免疫ブロット法による検討では、強皮症、健常人線維芽細胞でトポIの蛋白分子量に差はなかった。
3.免疫沈降法による解析の結果、強皮症病変部位の線維芽細胞ではトポI分子が複数の蛋白と複合体を形成していることが明らかとなった。これらのトポI結合蛋白のうち少なくとも2つは強皮症患者健常皮膚や健常人皮膚の線維芽細胞ではトポIとともに免疫沈降されなかった。
以上の成績より、強皮症病変部位の線維芽細胞ではトポIの発現が亢進し、他の蛋白(転写因子など)と結合することで過剰な細胞間マトリックスの産生や自己抗体産生にかかわっている可能性が示された。

報告書

(2件)
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (11件)

  • [文献書誌] 桑名正隆: "膠原病の治療ガイドライン-強皮症"Medical Practice. 17・10. 1665-1669 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kuwana M, et al.: "Longitudinal analysis of autoantibody response to topoisomerase I in systemic sclerosis"Arthritis Rheum. 43・5. 1074-1084 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hata R,Kuwana M, et al.: "Association of functional microsatellites in the human type I collagen α2 chain (C0L1A2) gene with systemic sclerosis"Biochem Biophys Res Commun. 272・1. 36-40 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Kuwana M, et al.: "Analysis of soluble and cell surface factors regulating anti-DNA topoisomerase I autoantibody production demonstrates synergy between Th1 and Th2 autoreactive cells"J Immunol. 164・12. 6138-6146 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Ogawa Y,Kuwana M, et al.: "A significant role of stromal fibroblasts in rapidly progressive dry eye in patients with chronic GVHD"Invest Ophthalmol Vis Sci. 42・1. 111-119 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 竹原和彦,桑名正隆 他: "膠原病診療-専門医によるベストアドバイス"診断と治療社. 216 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 桑名正隆: "自己免疫疾患における自己抗体産生機序の解析"日本皮膚科学会雑誌. 109・12. 1917-1918 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 桑名正隆: "胎児由来の細胞と母親の自己免疫病"臨床免疫. 33・1. 113-118 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 桑名正隆: "ヒトの自己免疫疾患における自己反応性T細胞"組織培養工学. 26・3. 102-106 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kuwana M,et al.: "Association of HLA class II genes with autoantibody profiles,but not with desease susceptibility in Japanese patients with systemic sclerosis"Internal Medicine. 38・4. 336-344 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kuwana M,et al.: "An immunodominant epitope on DNA topoisomerase I is conformational in nature"Arthritis and Rheumatism. 42・6. 1179-1188 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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