| 研究概要 |
モルヒネ系薬物の慢性使用後の脳内オピオイド受容体以降の情報伝達系変化の検索のため、ヘロイン依存者(HA)死後脳を用いて、G蛋白質およびアデニル酸シクラーゼ(AC)の量的・機能的変化について検討した。HA群の側頭葉皮質において対照群に比して有意なGβ量の増加を認めたが、AAGTP bindingでは両群間に有意差はなく、G蛋白質の機構的変化は認められなかった。HA群側頭葉皮質では、type I AC量およびCa/CaM存在下でのAC活性も対照群と比較して有意に低下していたが、側坐核では各G蛋白質(Gsα,Giα,Goα,Gqα,Gβ),type I ACの量並びにAC活性の有意な変化はみられなかった。これらの結果より、ヒトのヘロイン依存では側頭葉におけるCa/CaM感受性type I ACの抑制的変化が重要な役割を果たしていることが示唆された。しかしながら、悪性疾患末期等における疼痛緩和の目的でモルヒネ系薬物を慢性的に使用した患者の死後脳では、同様のG蛋白質-AC系の変化は認められなかった。これは、慢性疼痛患者での血小板中G蛋白質量の検索にてモルヒネ系薬物通常治療用量では身体依存域に至っていないことが推察された昨年度の結果を支持するものと考えられた。一方、アルコール依存症者(AL)死後脳大脳皮質においては、HA群と同様に、対照群と比してGsα,およびtype I AC量の有意な減少を認め、これらのG蛋白質-AC系の変化が薬物依存・耐性の形成に共通する変化である可能性が考えられた。更に、ヒト血球成分を用いてtype I ACのmRNA量を検討したところ、家族歴を有するAL群では対照群と比較して有意に発現量が低下しており、type I ACのmRNA発現量が薬物依存の生物学的指標として有用である可能性を認めた。したがって、慢性疼痛患者におけるモルヒネ系薬物使用前後のACメッセージレベルの薬物投与量や使用期間に応じたモニターが、依存を形成しない適切な薬物使用・臨床応用を検討する上で有用な情報をもたらす可能性が示唆された。
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