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中枢刺激薬による長期持続性脳障害の分子メカニズムの解析

研究課題

研究課題/領域番号 11770569
研究種目

奨励研究(A)

配分区分補助金
研究分野 精神神経科学
研究機関国立精神・神経センター

研究代表者

梶井 靖  国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第三部, 研究員 (40291942)

研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2000年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
1999年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
キーワード覚醒剤 / メタンフェタミン / 行動感作 / 逆耐性現象 / ドーパミン / 免疫化学 / PDZ蛋白質 / 神経可塑性 / ドーパミンD1受容体 / mRNA / 生後発達
研究概要

行動感作の成立は発達段階に依存し、ラットにおいては生後3週以降に認められ、また、コカイン等の他の薬物との交叉を示す。mrtlは覚醒剤であるメタンフェタミン(MAP)への応答がこの臨界期以降に特異的な新規遺伝子として単離され、1)MAP急性単回投与に対する一過性の発現増強、2)コカインに対する交叉応答性、3)薬物応答のドーパミンD1受容体依存性、4)mrtl翻訳開始点特異的なアンチセンスオリゴマーによる行動感作成立阻害、5)行動感作成立ラットにおける発現増強の長期持続、といった特徴から行動感作への関与が示されてきた。本年度は、mrtl遺伝子産物(MrtlA、MrtlB)を特異的に認識する抗体を用いてその局在を解析を行った。
MrtlA、MrtlBに共通するN末端に対する抗体(α-pan-Mrtl)は、ラット大脳新皮質抽出液のウェスタンブロット上で62kDaのバンドを検出し、各C末端に特異的な抗体(α-MrtlA,α-MrtlB)も同様に62kDaのバンドを認識した。α-pan-Mrtl、α-MrtlBが認識する62kDaの蛋白質はsynaptosome画分に濃縮され、PSD画分では検出されないことからプレシナプスへの局在が示唆されたが、α-MrtlAではsynaptosome、PSDへの濃縮は認められなかった。α-pan-Mrtlによる免疫組織染色像において、強いMrtl様免疫反応が海馬CAlや大脳皮質の錐体細胞の樹状突起に沿って小さな点状に認められた。
以上のように、mRNAレベルでMAP応答性を示すMrtlBが特異的にプレシナプスに局在することが示唆された。PDZ蛋白質群は分子的足場としてシナプス可塑的性に関与することが指摘されており、今後、新規プレシナプスPDZ蛋白質MrtlBの機能を明らかにすることによって、行動感作成立メカニズムの理解が大きく進展すると期待される。

報告書

(2件)
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (10件)

  • [文献書誌] Yasushi Kajii: "A novel rat gene mrtl expressed in neurons is responsive to psychostimulants in a dopamine D1 receptor-dependent manner."Neuroscience Abstracts. 26. 523-523 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Shigenobu Toda: "Reciprocal expression of infant-and adult-preferring transcripts of CDCrel-1 septin gene in rat neocortex."Biochemical and Biophysical Research Communications. 273. 723-728 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Hideto Tsuchida : "Cloning of a D-serine-regulated transcript dsr-1 from the rat cerberal cortex."Biochemical and Biophysical Research Communications. 280. 1189-1196 (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Yasushi Kajii: "Contemporary Neuropsychiatry"Koho Miyoshi, Colin Shapiro, Moises Gaviria, and Yoshio Morita (in press). (2001)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] Ko Fujiyama: "Up-regulation of mrt1 expression after repeated daily administration of methamphetamine"Neuroscience Research. suppl 23. S133 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takanori Hashimoto: "Psychotomimetic-induction of tissue plasminogen activator mRNA in corticostriatal neurons in rat brain"European Journal of Neuroscience. 10. 3387-3399 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yasushi Kajii: "Expression of a novel gene mrt1 in rat brain whose response to methamphetamine is developmentally regulated"Neuroscience Research. suppl 22. S364 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shigenobu Toda: "A gene for Pnut/Septin-like protein alternatively epressed in adult rat brain"Neuroscience Research. suppl 22. S129 (1998)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 平岡秀一: "精神分裂病の動物モデル"ブレインサイエンス. 8. 399-407 (1997)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yasuhi Kajii: "Stimulant-induced behavioral sensitization and gene expression in developing rats"European Neuropsychopharmacology. 6. 161 (1996)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 1999-04-01   更新日: 2016-04-21  

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