薬物の代謝に関与するP450各分子種の寄与率の定量的評価

• 研究課題/領域番号: 11771468
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医薬分子機能学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中嶋 美紀 金沢大学, 薬学部, 助手 (70266162)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2000年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 1999年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: 薬物相互作用 / 薬物代謝 / チトクロムP450 / CYP / ヒト肝ミクロソーム / ヒト胚ミクロソーム

研究概要

抗不整脈薬であるアミオダロンはヒトにおいて主にN-脱エチル化を受けてデスエチルアミオダロンへと代謝される。本研究では、この反応を触媒するヒトP450分子種の寄与率を検討した。バキュロウイルス発現系ミクロソームを用いたアミオダロンN-脱エチル化酵素活性のクリアランスはCYP3A4が最も高く、ついでCYP2C8、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19の順であった。ヒト肝ミクロソームにおけるアミオダロンN-脱エチル化酵素活性はCYP3A抗体およびCYP3A4の阻害剤であるケトコナゾールによって強く阻害され、また、CYP2C8の阻害剤であるクエルセチンおよびCYP1A2の阻害剤であるフラボキサミンによっても阻害された。6検体のヒト肝ミクロソームにおけるアミオダロンN-脱エチル化酵素活性は低基質濃度ではCYP2C8の特異的酵素活性であるパクリタキセル6α-水酸化酵素活性と有意に相関し、高基質濃度ではCYP3A4の特異的酵素活性であるテストステロン6β-水酸化酵素活性と有意に相関した。発現系ミクロソームとヒト肝ミクロソームにおけるP450各分子種の特異的酵素活性の比(Relative Activity Factor,RAF)を用いてアミオダロンN-脱エチル化に関与する分子種の寄与率を算出したところ、低濃度域ではCYP2C8の寄与率が大きく、CYP3A4と同等またはそれ以上にもなる検体も認められた。高濃度域ではCYP3A4の寄与がほとんどであり、CYP1A2、CYP2D6、CYP2C19の寄与は小さいことを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Ohyama K,Nakajima M,Nakamura S,Shimada N,Yamazaki H,Yokoi T.: "A significant role of human cytochrome P450 2C8 in amiodarone N-deethylation : an approach to predoct the contribution with relative activity factor."Drug Metabolism and Disposition. 28・11. 1303-1310 (2000)
• [文献書誌] Ohyama K,Nakajima M,Suzuki M,Shimada N,Yamazaki H,Yokoi T.: "Inhibitory effects of amiodarone and its N-deethylated metabolite on human cytochrome P450 activities : prediction of in vivo drug ineteractions"British Journal of Clinical Pharmacology. 49・3. 244-253 (2000)
• [文献書誌] Nakajima M,Yamagishi S-I,Yamamoto H,Yamamoto T,Kuroiwa Y,Yokoi T.: "Deficient cotinine formation from nicotine is ascribed to the whole deletion of the CYP2A6 gene."Clinical Pharmacology and Therapeutics. 67・1. 57-69 (2000)
• [文献書誌] Nakajima M,Yamamoto T,Kuroiwa Y,Yokoi T.: "Improved highly sensitive method for determination of nicotine and cotinine in human plasma by high-performance liquid chromatography."Journal of Chromatography B. 742・1. 211-215 (2000)
• [文献書誌] Katoh M,Nakajima M,Shimada N,Yamazaki H,Yokoi T.: "Inhibition of human cytochrome P450 enzymes by 1,4-dihydropyridine calcium antagonists : prediction of in vivo drug-drug interactions."European Journal of Clinical Pharmacology. 55・11-12. 843-852 (2000)
• [文献書誌] Katoh M,Nakajima M,Yamazaki H,Yokoi T.: "Inhibitory potencies of 1,4-dihydroxypyridine calcium antagonists to P-glycoprotein-mediated transport : comparison with the effects on CYP3A4."Pharmaceutical Research. 17・10. 1189-1197 (2000)
• [文献書誌] Nakajima M. et al.: "Inhibitory effects of azelastine and its metabolites on drug oxidation catalyzed by human cytochrome P-450 enzymes"Drug Metabolism and Disposition. 27・7. 792-797 (1999)
• [文献書誌] Nakajima M. et al.: "Azelastine N-demethylation by cytochrome P-450 (CYP)3A4,CYP206,and CYP1A2 in human liver microsomes: evaluation to approach to predict the contribution of multiple CYPs"Drug Metabolism and Disposition. 27・12. 1381-1391 (1999)
• [文献書誌] Nakajima M. et al.: "Genetic polymorphism in the 5'-flanking region of human CYP1A2 gene : effects on the CYP1A2 inducibility in humans"Journal of Biochemistry. 125・42. 803-808 (1999)
• [文献書誌] Nakajima M. et al.: "Effects of chronic administration of glucocorticoid on midazolam pharmacokinetics in humans"Therapeutic Drug Monitoring. 21・5. 507-513 (1999)
• [文献書誌] Nakajima M.Et al.: "Activation of phenacetin O-deethylase activity by α-naphthoflavone in human liver micosomes"Xenobiotica. 29・9. 885-898 (1999)
• [文献書誌] Nakajima M. et al.: "Isoform selective inhibition and inactivation of human cytochrome P450s by methylenedioxyphenyl compounds"Xenobiotica. 29・12. 1191-1201 (1999)