| 研究課題/領域番号 |
11839011
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
加藤 進昌 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (10106213)
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| 研究分担者 |
高橋 良斉 滋賀医科大学, 医学部, 助手 (70303766)
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| 研究期間 (年度) |
1999 – 2000
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| 研究課題ステータス |
完了 (2000年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2000年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
1999年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
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| キーワード | 内分泌かく乱物質 / 有機錫 / 海馬 / グルココルチコイド受容体 / グリア / サイトカイン / 細胞死 / 行動・学習障害 / 有機スズ / 学習障害 / トリメチルスズ / 神経細胞死 |
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| 研究概要 |
本研究は、近年行動、学習障害の原因ともなりうるとされる内分泌かく乱物質の1つに分類される有機スズ化合物を用いて、その中枢神経系障害メカニズムを検討する目的で実施された。
トリメチル錫投与による海馬障害モデル動物を用い、海馬障害が2相性のプロセスであることを以下のように確認した。トリメチル錫投与前に両側副腎摘除術を施したラット、あるいはトリメチル錫投与後1週間メチラポンを腹腔内投与してコルチコステロンを抑制したラットを作成し、海馬の錐体細胞脱落の時間的経過を追った。すると、メチラポンでトリメチル錫投与後3-4日目に生じるコルチコステロンの一過性上昇を抑えた群では、副腎摘除術を施した群より細胞障害の程度が軽かった。これは特に海馬CA3領域に顕著であった。また、行動・学習障害もこの結果と平行関係を示した。同じモデルでコルチコステロン、タイプ2アゴニストの補充で細胞障害の改善を認めた。しかしグリア細胞の指標であるglial fibrillary acidic protein(GFAP)を測定したところ、タイプ2アゴニストはGFAPの増加は抑制しなかった。次に、コルチコステロンの一過性上昇を炎症性サイトカインであるインターロイキン1αのアンタゴニストが抑制したことから、トリメチル錫によるグリア細胞の活性化にグルココルチコイド、あるいはグリア細胞で産生されるサイトカインがどのように関与するか検討した。同様の処置を行ったモデルで、アストロサイトの産生するインターロイキン1α、1β、ミクログリアのマーカーであるOX-42、アストロサイトのマーカーであるビメンチン、GFAPについて免疫染色を行った。ミクログリアの活性化が起こった後、アストロサイトの活性化が起こるという経時的変化が明らかになった。加えて幼若アストロサイトにインターロイキンlαが先に出現し、その後1βが反応性アストロサイトに発現することもわかった。反応性アストロサイトはタイプ2グルココルチコイド受容体によって調整されていることが知られており、タイプ2グルココルチコイド受容体は海馬錐体細胞に保護的に働くことが確認された。これらの結果から、トリメチル錫による海馬障害ではタイプ2グルココルチコイド受容体が細胞保護的に働いており、海馬ではまずミクログリアが出現し、幼若アストロサイト、反応性アストロサイトと続くカスケードが存在することが示唆される。今回、細胞死を直接観察していないが、今後検討したい課題である。
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