神経線維腫症2型(NF2)蛋白質のカルパイン分解による新しい腫瘍発生機構の解析

• 研究課題/領域番号: 11877130
• 研究種目: 萌芽的研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 中尾 光善 熊本大学, 医学部, 助手 (00217663)
• 研究期間 (年度): 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 1999年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 発がん / 神経線維腫症 / カルパイン / p53 / ユビキチン / ユビキチン リガーゼ

研究概要

ガン抑制蛋白の分解機構とその病態関連性に焦点を当てた。神経線維腫症2型の病因蛋白merlinがカルパインで過剰分解されて不活化される機構を髄膜腫・神経鞘腫で判明した。半数以上の自然発生腫瘍にある変異型p53はドミナント・ネガティブ効果のため悪性化を促進する。変異型p53は1)p53のユビキチン化を促進するmdm2遺伝子の転写を促進しない、2)シャペロンhsp90と特異的に結合することで、ユビキチン化障害のために代謝的に安定化していた。これらの研究と並行して、選択的蛋白分解に重要であるユビキチンリカーゼの新しい分子の同定と機能解析、病態への関連性を検討した。ユビキチンリカーゼはではNedd4,hHydであり、遺伝性高血圧のLiddle症候群、発生異常に関連が示唆された。蛋白分解が細胞機能の制御および疾患の成立に広く関わることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Nugita,N.: "The involvement of proteasome in myogenic differentiation of murine myocytes and human rhabdmyosarcoma cells."Int. J. Mol. Med.. 3. 127-137 (1999)
• [文献書誌] Okamoto,I.: "CD44 cleavage induced by a membrane-associated metalloprotease plays a critecal role in tumor cell migration."Oncogene. 18. 1435-1446 (1999)
• [文献書誌] Nagata,Y.: "The stabilization mechanism of mutant-type p53 by impaired ubuquitination: the loss of wild-type p53 function and the hsp90 association."oncogene. 18. 6037-6049 (1999)
• [文献書誌] Fujita,N.: "Methylation-mediated transcriptional silencing in enchromatin by methy1-CpG binding protein MBD1 isoforms."Mol. Cell. Biol.. 19. 6415-6426 (1999)
• [文献書誌] Ito,K.: "Calcium influx triggers the sequential proteolysis of exteacellular and cytoplasmic domains of E-cadherin, leading to loss of β-catenin from cell-cell contacts."Oncogene. 18. 7080-7090 (1999)
• [文献書誌] Ohki,I.: "Solution structure of the methy1-CpG binding of the methylation-dependent transcriptional reprssor MBD1."EMBO J.. 18. 6653-6661 (1999)
• [文献書誌] Nakao, M.: "Emerging Therapeutec Targets"Emerging Therapeutic Targets in Meningiomas and Schwannomas: The Neurofibromatosis type2 protein (Merlin).. 10 (1999)