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代謝拮抗剤5-FUによるDNA障害の機構とミスマッチ修復能の関与-マイクロサテライト不安定性は5-FU感受性予知因子となりうるか-

研究課題

研究課題/領域番号 11877200
研究種目

萌芽的研究

配分区分補助金
研究分野 外科学一般
研究機関九州大学

研究代表者

前原 喜彦  九州大学, 大学院・医学研究院, 助教授 (80165662)

研究分担者 古賀 聡  九州大学, 医学部・附属病院, 医員
高橋 郁雄  九州大学, 医学部・附属病院, 講師 (70325439)
徳永 えり子  九州大学, 医学部, 助手
研究期間 (年度) 1999 – 2000
研究課題ステータス 完了 (2000年度)
配分額 *注記
500千円 (直接経費: 500千円)
2000年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
キーワードミスマッチ修復 / マイクロサテライト不安定性 / 5-FU / DNA障害
研究概要

本研究では、5-FUの作用機序におけるDNA障害機構とミスマッチ修復の意義を解明し、マイクロサテライト不安定性解析によるミスマッチ修復能の検索が、5-FU感受性の予知因子となりうるのか決定する基礎データの集積を目的とする。ミスマッチ修復能の判明している種々の大腸癌細胞株を用いて、5-FU感受性とミスマッチ修復能との関連について解析した。この際、5-FUによる細胞のDNA障害に対しG1/SチェックポイントでのDNA修復かアポトーシスによる細胞死を選択するp53の発現や、5-FU感受性の主要酵素であるチミジル酸合成酵素(TS)の活性や発現、5-FUによるRNA障害や細胞周期の変化など詳細な検討を加え5-FU感受性におけるミスマッチ修復能の意義を考察した。その結果、p53は細胞周期の変化には関与しているが直接感受性を規定するものではないこと、TSがほぼ抑制されている状態では、ミスマッチ修復異常細胞はミスマッチ修復正常細胞より5-FU感受性が低いことが明らかとなった。(E.Tokunaga,et al.Eur J Cancer 36;1998-2006,2000)。さらに我々はミスマッチ修復遺伝子MSH2のノックアウトマウス由来の胚繊維芽細胞を用いて5-FU感受性を解析した。MSH2欠損細胞株は正常胚繊維芽細胞株より有意に5-FU感受性が低いことがわかった。今後はこれらのミスマッチ修復遺伝子欠損細胞にミスマッチ修復遺伝子を導入し、ミスマッチ修復能を回復した細胞の5-FU感受性の変化も解析する予定である。更に、他のミスマッチ修復遺伝子ノックアウトマウス由来の細胞を用いて同様の検討を加える予定である。
臨床検体での解析系では、ミスマッチ修復異常の評価のためのより客観的なマイクロサテライト不安定性解析法を開発しており(S.Oda,et al.Nucleic Acids Res 25;3415-3420,1997)臨床解析症例も既に1000例を超えた。今後はマイクロサテライト不安定性により評価した各症例のミスマッチ修復異常と抗癌剤感受性試験での5-FU感受性、更に臨床効果との相関を検討していきたいと考える。

報告書

(2件)
  • 2000 実績報告書
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (3件)

  • [文献書誌] E.Tokunaga,S Oda,Fukushima M,Maehara Y,Sugimachi K.: "Differential growth inhibition by 5-fluorouracil in human colorectal carcinoma cell lines."Eur J Cancer. 36. 1998-2006 (2000)

    • 関連する報告書
      2000 実績報告書
  • [文献書誌] 沖 英次 他: "Mutated gene-sprcific phenotype of dinucleotide repeat instability in human colorectal carcinoma cell lines deficient in DNA mismatch repair."Oncogene. 18. 2143-2147 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] 徳永えり子 他: "Frequency of microsatellite instability in breast cancer determined by High Resolution Fluorescent Microsatellite Analysis."Oncology. (in press).

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

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公開日: 2000-04-01   更新日: 2016-04-21  

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