セリンプロテアーゼ阻害剤を用いた口腔癌転移に対する薬物療法

• 研究課題/領域番号: 11877351
• 研究種目: 萌芽的研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 林堂 安貴 広島大学, 歯学部・附属病院, 講師 (70243251)
• 研究分担者: 岡本 哲治 広島大学, 歯学部, 教授 (00169153)
• 研究期間 (年度): 1999 – 2000
• 研究課題ステータス: 完了 (2000年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 2000年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 1999年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: がん浸潤・転移 / プラスミノゲンアクチベーター / プラスミン / α2アンチプラスミン / 口腔癌浸潤 / プラスミノーゲンアクチベーター / α2-アンチプラスミン

研究概要

これまでの研究により,口腔癌細胞は高いウロキナーゼ型プラスミノーゲシアクチベーター(uPA)産生能を有し,細胞膜上でプラスミノーゲンをプラスミンに活性化し,線維芽細胞などの間質細胞の産生した細胞外基質蛋白を分解していることが明らかとなった.口腔癌細胞に線維芽細胞培養上清添加して培養すると,線維芽細胞培養上清中の不活性型マトリックスメタロプロテアーゼ2(MMP-2)が活性化されることがわかった.この培養系にプラスミン阻害物質であるα2アンチプラスミンの中和抗体を添加すると,口腔癌細胞によるMMP-2活性化がさらに亢進することが示された.プラスミンはMMP-1やMMP-9などの他の蛋白分解酵素を活性化すること知られていたが,MMP-2の活性化には関与していないと考えられていた.今回の結果は,プラスミンが自ら強い蛋白分解活性を示すほか,MMP-2の活性化し癌細胞の浸潤・転移を制御していることを示すものである.一方,各種培養細胞のα2アンチプラスミシのmRNA発現を検索すると,一部の肝癌細胞を除いては,今回検索した大部分の癌細胞にはα2-アンチプラスミン遺伝子発現がみられなかった.このことから現在,肝細胞由来RNAよりRT-PCRにてクローニングされたα2アンチプラスミン遺伝子を発現ベクターに組み込み口腔癌細胞に導入し,口腔癌細胞の蛋白分解活性や浸潤脳に与える影響についての検討を行っている.

研究成果

• [文献書誌] Furue,M. et al.: "Effect of Hepatocyte Growth Factor(HGF) and Activin A on the Morphogenesis of Rat Submandibular Gland-derived Cells in Serum-free Collagen Gel Culture."In Vitro Cellular & Developemental Biology. 35. 131-135 (1999)
• [文献書誌] Furue,M. et al.: "Effect of Transforming Growth Factor-β(TGF-β) on Morphogenesis in Rat salivary-derived RSMG-1 Cells."Tissue Culture Research Communication. 18. 339-343 (1999)
• [文献書誌] Toratani,S. et al.: "Effect of Photodymnamic Action with Pheophorbite-A on Human Oral Carcinoma Cells in Serum-free Culture."Tissue Culture Research Communication. 18. 345-352 (1999)
• [文献書誌] Nii,M. et al.: "Suppression of Metastasis by Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 in a Newly Established Human Oral Squamous Cell Carcinoma Cell Line."Int.J.Oncol.. 16. 119-124 (2000)
• [文献書誌] Yamanaka,T. et al.: "Isolation and Serum-free Culture of Epithelial Cells Derived from Epithelial Rests of Malassez in Human Periodontal Ligament."In Vitro Cell Dev.Biol.Anim.. 36(8). 548-553 (2000)
• [文献書誌] FURUE,M.,et al.: "Effects of Hapatocyte Growth Factor(HGF)and Activin A on the Morphogenesis of Rat Submandibular Gland-devived Epithelial Cells in Serum-free Collagen Gel Culture."In Vitro Cellular&Developmental Biology. 35. 131-135 (1999)
• [文献書誌] Nll,M.,et al.: "Suppression of metastasis by tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in a newly established human oral squamous cell carcinoma cell line."Int.J.Oncol.. 16. 119-124 (2000)
• [文献書誌] FURUE,M.,et al.: "Effect of transforming growth factor-β(TGF-β)on morphogenesis in rat salivary gland-derived RSMG-1 cells."Tissue Culture Research Communications. 18. 339-343 (1999)
• [文献書誌] TORATANI,S.,et al.: "Effect of photodynamic action with phephorbide-a on human oral carcinoma cells in serum-free culture"Tissue Culture Research Communications. 18. 345-352 (1999)
• [文献書誌] HAYASHIDO,Y.,et al.: "Fibroblasts enhance the abillity of oral aqumous cell carcinoma cells to activate matrix metalloproteinase-2 by inducing the expression of membrane type 1 matrix metalloproteinase."Cancer Letter. (in press). (2000)
• [文献書誌] OGATA,K.,et al.: "Nevoid Basal Cell Carcinoma Syndrome with a Palmar Eqidermoid Cyst and Jaw Cyst."British J.Cancer. (in press). (2000)