• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

薬物トランスポーター群の分子認識・輸送の多様性の解明とその創薬への応用

研究課題

研究課題/領域番号 11877393
研究種目

萌芽的研究

配分区分補助金
研究分野 医薬分子機能学
研究機関金沢大学

研究代表者

辻 彰  金沢大学, 薬学部, 教授 (10019664)

研究分担者 玉井 郁己  金沢大学, 大学院・自然科学研究科, 助教授 (20155237)
研究期間 (年度) 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
キーワードトランスポーター / 有機カチオン / クローニング / カルニチン / 突然変異 / 遺伝子欠損動物 / P-糖タンパク質 / 組織分布
研究概要

本研究の実施により以下の成果を得た。
1.抗MCT1抗体を調製し、MCT1タンパク質の小腸における局在性を明らかにした。2.pH依存的有機カチオントランスポーターであるOCTN1は[^<14>C]TEAのみならず、[^3H]pyrilamine,[^3H]quinidine,[^3H]verapamilや[^3H]carnitineをも認識し輸送する有機カチオンアンチポーターであることを明らかにした。3.OCTN1のホモログであるOCTN2のクローニングに成功した。組織分布性をノーザンブロットによって解析したところ、ヒトOCTN1と同様に生体内に広く分布し、特に腎臓、胎盤、心臓、筋肉などに強い発現が見られた。また、胎児組織や腫瘍細胞株にも広く分布していることがわかった。OCTN2の輸送機能について検討したところ、Na^+依存性の高親和性カルニチントランスポーターであることが明らかとなった。4.カルニチン欠損患者におけるOCTN2遺伝子を測定したところ、コード領域における113bpの遺伝子欠失、1塩基挿入によるフレームシフト、1遺伝子置換による停止コドンの出現、ならびにイントロン部位ににおける1塩基置換が見いだされた。これらのヒトOCTN2遺伝子変異はいずれも正常なヒトOCTN2タンパクの生成を妨げる変異であることが推定された。5.遺伝的にカルニチン欠乏症を示すマウス(jvs)を用いて、OCTN2遺伝子の変異とカルニチン輸送活性の変動との関連について検討したところ、OCTN2遺伝子の点突然変異により、主要臓器におけるカルニチン輸送能が低下し、そのためカルニチンの組織分布が減少したことを見出した。これらの発見によってヒトにおいてもOCTN2遺伝子がカルニチン欠損症の原因遺伝子であることを証明することができた。6.mdrla遺伝子欠損マウスを用いてin vivoおよびin vitro実験を行いtacrolimusおよびdigoxinの体内動態を薬物速度論的に解析した結果、これら薬物の脳からの排出にP-糖蛋白質が機能していることを明らかにした。

報告書

(1件)
  • 1999 実績報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (15件)

  • [文献書誌] J.Nezu: "Primary systemic carnitine deficiency is caused by mutations in a gene encoding sodium ion-dependent carnitine transporter."Nature Genet.. 21(1). 91-94 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] T.Shiraga: "Cellular and molecular mechanisms of dietary regulation on rat intestinal H^+/peptide transporter PepT1."Gastroenterology. 116(2). 354-362 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] K.Yokogawa: "Decreased tissue distribution of L-carnitine in juvenile visceral steatosis mice."J.Pharmacol.Exp.Ther.. 289(1). 224-230 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] M.Murata: "Carrier-mediated lung distribution of HSR-903,a new quinolone antibacterial agent."J.Pharmacol.Exp.Ther.. 289(1). 79-84 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] H.Sasabe: "Differences in the hepatobililary transport of two quinolone antibiotics,grepafloxacin and lomefloxacin,in the rat."Baiopharm.Drug Dispos.. 20(3). 151-158 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] H.Yabuuchi: "Novel membrane transporter OCTN1 mediates multispecific, bidirectional and pH-dependent transport of organic cations."J.Pharmacol.Exp.Ther.. 289(2). 768-773 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] M.Murata: "Efflux transport of a new quinolone antibacterial agent, HSR-903,across the blood-brain barrier."J.Pharmacol.Exp.Ther.. 290(1). 51-57 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] K.Yokogawa: "P-Glycoprotein-dependent disposition kinetics of tacrolimus: Studies in mdr1a knockout mine."Pharm.Res.. 16(8). 1213-1218 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] K.Yokogawa: "Characteristics of L-carnitine transport in cultured hepatoma HLF cells from man."J.Pharm.Pharmacol.. 51(8). 935-940 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] K.Yokogawa: "Loss of wild-type carrier-mediated L-carnitine transport activity in hepatocytes of juvenile visceral steatosis mice."Hepatology. 30(4). 997-1001 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] I.Tamai: "Immunohistochemical and functional characterization of pH-dependent intestinal absorption of weak organic acids by monocarboxylic acid transporter MCT1."J.Pharm.Pharmcol.. 51(10). 1113-1121 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] T.Ogihara: "Structural characterization of substrates for the anion exchange transporter in Caco-2 cells."J.Pharm.Sci.. 88(1). 1217-1221 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] R.Ohashi: "Na^+-dependent carnitine transport by OCTN2 and its pharmacological and toxicological relevance."J.Pharmacol.Exp.Ther.. 291(2). 778-784 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] A.Koizumi: "Genetic epidemiology on carnitine transporter OCTN2 gene in a Japanese population and phenotype characterizations in Japanese pedigrees with primary"Hum.Mol.Genet.. 8(12). 2247-2254 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] M.Kawahara: "Physiologically based pharmacokinetics of digoxin in mdr1a knockout mice."J.Pharm.Sci.. 88(12). 1281-1287 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書

URL: 

公開日: 2001-10-23   更新日: 2016-04-21  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi